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一、研究藥物相互作用的意義

鑒于下列原因,研究藥物相互作用具有相當重要的意義:

1.臨床應用藥物聯合治療的效果優于單一藥物。腫瘤和嚴重感染時,聯合用藥可提高患者的生存率,常用組合可包括多達4~6種以上的藥物。單一用藥時,兒童急性淋巴細胞白血病的緩解率為40%~50%,三種以上藥物聯用時,緩解率可增加到94%~95%;而抗生素聯合應用時,如在體外研究中證實藥物間具有協同作用,能大大提高患者的治愈率;心力衰竭、嚴重高血壓、心肌梗塞等疾病的治療亦常需要2~3種或以上的藥物。

2.大部分患者同時使用多種藥物,其初衷并非出于利用藥物間相互作用的有益之處,而是由于存在多種藥物的適應癥。上世紀70年代的統計表明,綜合性醫院的住院病人平均使用7.9種以上的藥物,另外的統計發現,在使用抗生素治療的患者,同時尚收到平均13種以上的額外藥物治療,時至今日,同時使用的藥物應該不會減少。這種現象不僅局限于住院病人,20%(最近上升到50%)的老年人同時服用三種或以上的藥物。顯然以上聯合用藥治療并非獲得有益的藥物間作用,更多情況下產生的相互作用可能是有害的,例如氨基甙類抗生素與先鋒類或利尿酸合用,腎毒性和耳毒性增加,華法令的抗凝效果可因同時使用西米替丁增加,三環類抗抑郁藥可消除胍乙啶的抗高血壓作用,等等不易而足。May等發現,50%使用16~20種以上藥物的住院病人將會出現需要治療的不良反應或改變治療方案,其中的20%可能來源于藥物不良的相互作用,在17%~20%的老年非住院病人使用的藥物可能產生不良反應。然而,對此類聯合用藥的性質已知的研究較少。

3.在制定環境污染的政策法規方面,最常參照的是單一污染物在空氣或環境中的最低濃度,實際上很少考慮多種污染物之間相互作用在產生有害物質方面的作用。然而有證據表明,如此的相互作用確實發生而且對人類和環境產生重要的影響。

4.許多生理和病理過程可能受生物學介質(例如生長因子、干擾素、激素、炎性介質、凝血因子等等)間相互作用的控制。這些過程包括細胞增殖、分化和合成,胚胎誘導,血小板激活和血栓形成,急性炎癥,休克,免疫反應,激素釋放和效應,腎臟的水鈉分泌,肌肉分解代謝,氣管收縮,血管擴張和血壓調節。如此廣泛的相互作用對生理和病理效應具有相當重要的意義,發生協同相互作用時,多種因素間的協作導致最大效應,而拮抗相互作用的發生則有助于限制這些病理生理過程的效應范圍,這些有益于正常生理活動的調節。

二、藥效學相互作用的定義

同時或相繼使用兩個或兩個以上藥物時,其中一個藥物作用的大小、持續時間甚至性質受另一藥物的影響而發生明顯改變,藥效發生改變的藥物稱為目標藥(objectdrug),引起這種改變的藥物稱為相互作用藥(interactingdrug);藥效互相影響的兩個藥物互為目標藥和相互作用藥。相互作用通常可描述為協同(synergism)和拮抗(antagonism),廣義地說,協同即是共同協力產生某種作用(workingtogether),而拮抗則相反(workingagainsteachother),以上概念提示必然有一種中間狀態(稱為相加作用或零相互作用)的存在。1.相加作用:是指兩藥合并的效應等于組成藥物作用的預期效應。

2.協同作用:則是指兩藥合并的效應(通常通過不同的作用機制)大于相加作用;

3.拮抗作用:則是指兩藥合并的效應小于相加作用。可見協同作用和拮抗作用的定義

建立在相加作用的定義基礎之上。因而問題的關鍵是“如何定義預期的相加效應”?

前面解釋了相加、協同和拮抗的定義,但仍有許多值得商榷之處。在聯合使用的各組成藥物均能產生某種效應的情況下,人們通常預期產生的效應超過任何一種組成藥物的效應,但如何區分這種預期的效應增加和真實的相互作用迄今尚無統一意見。戴體俊認為:聯合用藥后,是某一藥物還是所有合用藥物作用的增強(減弱)稱為協同(拮抗)?由于各藥物的效應未必相等,就會出現難以定論的情況。如兩種藥物A和B,單獨應用時EA=10,EB=5,顯然合用后EAB>15則為協同,EAB=15則為相加,而EAB<15則為拮抗,但對于EAB=8或EAB=13則迄今仍未有統一的標準。如果是三種或三種以上的藥物合用則情況更為復雜。

三、相加作用(零相互作用)模型

如前所述,相加作用是定義是藥物間相互作用究竟是協同還是拮抗的關鍵。長期以來關于如何確定相加作用一直存有爭論,至今尚未有統一的標準。

1.以作用機制為基礎的相加作用模型

這是個很自然的選擇,藥物相互作用的本質可能通過分析藥物的作用機制決定,并在此基礎上計算合并用藥后的“預期效應”。例如通過了解藥物A、B是否作用于同樣的受體、受體數目以及藥物與受體結合是否可逆等,可建立藥物的量效關系數學等式并計算預期的合并效應,當觀察效應等于預期效應時即為相加作用。依賴于藥物作用機制的相加作用模型,相互作用的定性依賴于對藥物作用機制的了解,隨著對藥物作用機制的理解變化,藥物間的相互作用可能在一段時間內被認為是協同,某一天又會判定為拮抗或相加。

2.經驗性的相加作用模型

很顯然基于作用機制的相加作用模型不是判定藥物相互作用性質的有效方法,人們預期在作用機制未知的情況下,僅通過藥物效應的測定去判斷藥物間相互作用的性質,因為測量的藥物效應并不會因為對藥物作用機制了解的變化而變化,而且通過測量效應確定相互作用的性質甚至適用于作用機制完全未知的藥物。這種情況下,相互作用的性質可通過藥物合并使用后產生的效應與組成藥物個體的量效關系的差異性決定,也就是說,根據組成藥物的量效關系曲線建立一個通用的、經驗性的相加作用(零相互作用)模型,并藉此確定藥物間相互作用的性質。

建議的方法和數學模型至少達10數種之多,包括等效線法、效應相加法、包絡線法、劑量相加法等等,其中獲得較多關注和支持者的相加作用經驗模型(零相互作用數學模型,nullreferencemodel)包括Loewe相加模型(Loeweadditivity)和Bliss獨立模型(Blissindependence),ChouT-C提出的質量濃度模型(Lawofmassaction)盡管可歸于基于作用機制的相加模型,但在應用于作用機制不明的藥物間相互作用定性研究時也得到了較多的準確性驗證。

毫無疑問,不同的相加作用模型應用于同樣的研究數據,可能得出不同的結論,而且每種方法都有積極的倡導者,因而多年來定性藥物相互作用的性質時,方法學得選擇多取決于研究這個人的偏好、對方法學得熟悉程度,或者純粹考慮統計學的便利性。在撰寫文獻綜述時,多數作者也僅僅羅列了方法而對模型適用的環境描述甚少,也有研究者將不同的模型用于同樣的數據,認為即使模型不確定,如果不同模型分析的結果相同則得出的結論可能是正確的。

(a)Loewe相加模型

公式1=d1/DX,1+d2/DX,2是這種模型的基礎,其中DX,1和DX,2是藥物單獨應用時產生X%效應的劑量或濃度,d1和d2是聯合應用時藥物的劑量或濃度。

(b)Bliss獨立模型

數學公式可表達為E(d1,d2)=Ed1+Ed2-Ed1′Ed2,Ed1、Ed2和E(d1,d2),分別是藥物1、藥物2以及兩藥聯合應用時可能產生的效應。

Loewe相加模型的通用性并未得到證實,其最初提出者Fraser也未說明其基本原理,Loewe對該法進一步拓展。下列的假實驗使得Loewe相加模型得到了直覺上的贊同。如圖-1,假設將藥物A、B各1mg分裝入兩個注射器,研究第一個階段給予1mg藥物A產生的效應為5%,第二階段給予1mg藥物B亦產生5%的效應。第三階段A、B兩藥同時注入,如果研究結果表明實際產生的效應為50%,如何判定A、B兩藥相互作用的性質?

圖-1假想的A、B量效曲線的線性(左)和非線性(右)關系

顯然,根據Loewe相加模型,結論是兩藥間表現為簡單的相加作用(零相互作用),而根據Bliss獨立模型,則可判定為強烈的協同。Loewe相加模型的誘人之處在于,假設兩種藥物本來就是同一種藥物,Loewe模型依然正確,而Bliss模型則得出了錯誤的結論(因為藥物不可能與其自身發生協同或拮抗作用)。然而,Bliss模型的支持者認為以上情況僅是一個小的例外,而且兩種不同藥物作用于同樣受體非常少見,本來就不應該使用Bliss獨立模型判定相互作用的性質。

(c)簡單效應相加模型

也有許多作者認為藥物間相加作用遵循簡單的效應相加模型,即:E1,2=E1+E2,式中兩種藥物的合并效應E1,2等于各組成藥物單獨作用(效應,E1和E2)的代數和,這是最常犯的錯誤。根據上式,相加作用通常根據簡單的數學公式1+1=2進行形象的描述和解釋:1+1>2時為協同,而1+1<2時為拮抗。上述表達雖然簡單、易懂,但實際上是錯誤的。

簡單效應相加的錯誤在于其首先假定藥物量效關系是線性的(圖-2左),劑量加倍時必然效應也加倍;然而量效關系一般表現為非線性(圖-2右),1mg可產生5%的效應,而2mg產生的效應則達到50%,如實際觀察到產生的效應恰好是50%,則說明兩者間表現為簡單相加作用,而非協同。雖然我們平時也用一些線性關系式表達量效關系,但這些公式實際上也僅是量效曲線的一部分,多數情況下如圖-2右中較為陡直的那部分,并沒有反映出量效曲線的全部特征。綜上,簡單效應相加模型僅在藥物量效關系表現為線性時才能成立。

圖-2量效曲線的線性(左)和非線性(右)關系

左圖示兩藥的合并效應等于各自產生效應的代數和,劑量加倍則效應亦加倍,這僅在藥物量效關系為線性(直線)的情況下才能成立;右圖示當量效關系為非線性時,劑量從1mg加倍至2mg產生的效應從5%增加到50%,再次加倍增產生的效應增加到95%,如再次加倍則產生的效應僅從95%增加到99%。

鑒于關于相加模型的爭論迄今尚未有統一意見,1992年,Greco等六位來自藥理學、毒理學和生物學領域的專家在芬蘭拉普蘭就藥物合并應用的相互作用定性達成所謂的Sarriselk?協議(表)。

表兩藥合用作用的相互作用定性

如表所示,僅一種藥物單獨應用時產生特定的效應,加入第二種藥物時效應不變命名為inertism,效應增加則為協同,反之則為拮抗;如兩種藥物單獨應用時均不產生效應,聯合應用后產生效應則稱為coalism,聯合應用后亦無效應則稱為inertism。對于三種或三種以上藥物的相互作用沒有特異性的命名規則,這種情況下定量描述藥物相互作用的結果可能更為合適。

也有建議如下定義:某藥與它藥(不論一種或幾種)合用后的效應較該藥單用增加(減弱)則該藥被合用藥協同(拮抗),若效應無改變則稱無關。必須強調以上僅是就某一藥物而言,對于所有合用藥物來說,協同是指合用后的效應大于各藥單用效應之和,若等于各藥單用之和則為相加,若小于各藥單用之和單大于最強的某藥單用,如前述EAB=13則稱為部分相加,若小于作用最強的藥物大于作用最弱的某藥,如EAB=8,可稱為部分拮抗,若小于作用最弱的藥物單用則稱為完全拮抗。該建議與Gaddum等有相通之處,值得商榷。