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肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）是一種血管內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子，具有促內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管生成的作用，其在周圍血管缺血損傷、心肺組織損傷的動(dòng)物模型中均有明確的治療性血管再生作用，本文重點(diǎn)介紹它在肺動(dòng)脈高壓中的作用及可能的機(jī)制。

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一類進(jìn)行性肺血管閉塞性疾病，目前尚無(wú)法從根本上治療，肺移植或心肺聯(lián)合移植是其最終的治療手段。究其原因，重度的進(jìn)行性、不可逆性肺血管損害是其頑固性和難治性的根源。故闡明PAH發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，在形成不可逆肺血管病理改變之前，建立起一套行之有效的針對(duì)性的延緩或者遏制肺血管重構(gòu)的手段尤為重要。目前，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者都把目光投向改善血管重構(gòu)、促進(jìn)血管再生的研究上，這是當(dāng)前PAH研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)，也是糾治PAH的希望所在。

1、HGF與PAH

HGF作為一種具有明顯的促血管再生作用的細(xì)胞因子而倍受青睞。在肢體缺血、心肌梗死的動(dòng)物模型上應(yīng)用基因轉(zhuǎn)染等分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)了HGF具有確實(shí)、可靠的促血管再生作用，能夠明顯改善缺血和壞死組織的血供，從而改善其功能［1］。另外，有研究表明，在正常大鼠的肺組織中導(dǎo)入HGF的cDNA能夠明顯增加相應(yīng)肺組織的毛細(xì)血管密度、血流量和降低肺血管阻力［2］。本文將著重介紹HGF在PAH發(fā)病過程中可能的作用以及在相應(yīng)治療上的應(yīng)用前景。

肺血管重構(gòu)是PAH重要的病理特征。盡管發(fā)病原因不盡相同，各種類型的PAH卻有著共同的病理改變:肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生、外膜纖維化、肌性肺動(dòng)脈中膜血管平滑肌細(xì)胞增生和肥大、膠原蛋白沉積，無(wú)肌性肺小動(dòng)脈出現(xiàn)中膜平滑肌層，引起肺血管管腔狹窄、閉塞，最終導(dǎo)致肺腺泡動(dòng)脈數(shù)量減少、肺血管床儲(chǔ)備減少、肺動(dòng)脈阻力持續(xù)升高，這是公認(rèn)的肺動(dòng)脈壓居高不下的根本原因所在［6］。多年以來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從多個(gè)方面探討了PAH的發(fā)病機(jī)制。證實(shí)了與PAH相關(guān)的易感基因［3］、危險(xiǎn)因素［4-5］、遺傳因素以及血管平滑肌細(xì)胞鉀通道缺陷［6］、內(nèi)皮損傷［7］等許多因素與PAH的發(fā)生有關(guān)，其中肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷引起的內(nèi)皮功能紊亂在PAH的肺血管重構(gòu)中的作用更引人關(guān)注。

正常肺血管內(nèi)皮是不僅是血管和血液之間物質(zhì)交換的通透性屏障，而且能向血管局部釋放多種生物活性物質(zhì)，如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮素（ET-1）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管緊張素II（AT-II）及成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等［6］，通常認(rèn)為，NO、PGI2的擴(kuò)血管和抗平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)作用與ET-1、AT-II、PDGF、FGF的收縮血管、促平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)作用處于平衡狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)血管的張力和平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，以維持整個(gè)血管的穩(wěn)定性。內(nèi)皮受損必然導(dǎo)致收縮因子和舒張因子平衡的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板黏附，血栓形成和平滑肌細(xì)胞異常增生，引起肺血管管腔狹窄、閉塞，最終導(dǎo)致有效肺腺泡動(dòng)脈數(shù)量減少、肺血管床儲(chǔ)備減少、肺動(dòng)脈阻力持續(xù)升高。有證據(jù)表明，PAH患者一氧化氮合成酶（NOS）和前列環(huán)素合成酶的表達(dá)減少導(dǎo)致NO和PGI2顯著減少［8-9］;另有文獻(xiàn)報(bào)道，PAH患者肺內(nèi)高度表達(dá)ET，并且血漿中ET的水平同PAH的嚴(yán)重預(yù)后密切相關(guān)［10］。低表達(dá)的血管舒張因子（如NO、PGI2）和高表達(dá)血管收縮因子（如ET）不僅影響著肺血管的張力，更為重要的是，還促進(jìn)了肺血管結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，這是啟動(dòng)和加劇PAH的重要原因［6］。

2、HGF及其受體的生物學(xué)特性

HGF是一種間充質(zhì)來源的多功能性細(xì)胞因子，廣泛分布于肝、肺、心臟和腎等多種組織細(xì)胞，通過與其特異性受體c-met結(jié)合而廣泛調(diào)控著各種類型細(xì)胞的分化、增殖、再生、運(yùn)動(dòng)、遷移和形態(tài)發(fā)生，并對(duì)胚胎發(fā)育、組織器官再生、傷口愈合和血管發(fā)生起重要的調(diào)節(jié)作用。另外，近年還發(fā)現(xiàn)HGF也是一種血管內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子，具有促內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管生成的作用［11-13］。值得一提的是，經(jīng)研究證實(shí)，PAH的形成恰恰是與肺血管內(nèi)皮功能紊亂密不可分［14］。因此，改善肺血管內(nèi)皮的功能紊亂將能夠改善PAH患者的肺血管重構(gòu)，從而達(dá)到治療的目的。HGF調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和促血管生成的生物學(xué)功能具體表現(xiàn)為以下四個(gè)方面:

2.1刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖近年研究發(fā)現(xiàn)HGF也是一種血管內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子，可呈劑量依賴性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的DNA的合成，而且HGF刺激的DNA合成明顯強(qiáng)于堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），提示HGF具有強(qiáng)大的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用［15-16］，但是，HGF和VEGF對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成沒有影響，而添加bFGF則會(huì)引起血管平滑肌細(xì)胞中DNA合成的明顯增加，表明HGF與VEGF一樣是一種內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子［16］。

2.2抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡體外研究表明，HGF可以抑制無(wú)血清培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成的減少和細(xì)胞死亡，且可以防止高濃度的D-葡萄糖可誘導(dǎo)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和壞死［17］。現(xiàn)已證實(shí)，HGF通過extracellularsignal-relatedkinase（ERK）/signaltransducersandactivatorsoftranscription（STAT3）/Akt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活來發(fā)揮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用［18］。

2.3促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF而抑制ET的合成經(jīng)證實(shí)，不論是離體還是在體，HGF都能夠明顯的促進(jìn)VEGF的mRNA表達(dá)，而且在促血管生成方面具有協(xié)同作用［19］。研究表明，在HGF存在的情況下，人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HCAEC）內(nèi)皮素-1（ET-1）的分泌顯著減少，并呈HGF濃度依賴性，用1nmol/L的HGF與HCAEC分別孵育3，5h后，RT-PCR分析顯示HCAEC細(xì)胞ET-1mRNA的表達(dá)分別減少了71%和59%［20］。其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

2.4激活一氧化氮合酶（NOS）近年來的研究表明，HGF也可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶（eNOS）的表達(dá)。蛋白印記分析表明HGF可強(qiáng)烈刺激HGSVEC細(xì)胞（人大隱靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系）iNOS的表達(dá)，在HGF處理HGSVEC后2h蛋白印記法就可以檢測(cè)到iNOS表達(dá)的明顯上調(diào)，6～8h達(dá)高峰，16h后仍有處于較高水平［21］。PI3-K作為HGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游信號(hào)分子參與其對(duì)iNOS的轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。另外，有研究證實(shí)HGF能引起快速的微血管的舒張，可為NO阻斷劑所抑制，這種短期的效應(yīng)是HGF誘導(dǎo)的eNOS表達(dá)上調(diào)的結(jié)果。對(duì)牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（BAEC）的研究證實(shí)HGF可誘導(dǎo)eNOS活性相關(guān)Ser1179位點(diǎn)的磷酸化，這種作用可為PI3-K抑制劑和激活缺陷的Akt完全阻斷，但卻不為MEK抑制劑所影響，表明HGF通過PI-K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使Akt磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致eNOS的磷酸化和激活［22］。

3、應(yīng)用前景

HGF的這些作用使其在心血管疾病的防治及其發(fā)病機(jī)制的研究方面?zhèn)涫芮嗖A，當(dāng)前，探索HGF與各種疾病之間的關(guān)系已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。血中HGF水平已被證實(shí)同多種心血管疾病的活動(dòng)及其預(yù)后密切相關(guān)。局部HGF合成減少也與動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和高血壓等心血管疾病密不可分，Ono等發(fā)現(xiàn)大鼠梗死心肌組織中HGF含量與對(duì)照組比較，經(jīng)歷一個(gè)從急性期的代償性升高到慢性期明顯降低的失代償過程［23］。提示，無(wú)論在動(dòng)物還是人的心血管系統(tǒng)，局部HGF含量的減少都可能與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。生理?xiàng)l件下，經(jīng)證實(shí)肺內(nèi)HGF/C-Met系統(tǒng)主要存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，Sakamaki等在小鼠肺葉切除模型上研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后殘肺、肝腎組織中的HGF/c-met濃度均明顯升高，而且升高是發(fā)生在上皮細(xì)胞的代償性DNA合成之前［24］，有報(bào)道證實(shí)，激活HGF/c-met系統(tǒng)將對(duì)于防止肺血管內(nèi)皮損傷修復(fù)、維持肺血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定具有十分重要的意義［2］，HGF和c-met表達(dá)的下調(diào)可能在PAH發(fā)展中起促進(jìn)作用。已證實(shí)缺氧可以引起內(nèi)皮細(xì)胞HGF和c-met表達(dá)的下調(diào)［25］，但是在PAH發(fā)展過程中HGF和c-met的表達(dá)狀況如何還有待闡明。另外，有證據(jù)表明，重組HGF可以促進(jìn)大鼠和兔缺血肢體中側(cè)支循環(huán)的形成、顯著改善缺血肢體的血供和肌肉萎縮，HGF基因療法在大鼠糖尿病后肢缺血模型中也被證實(shí)具有顯著的血管新生效應(yīng)［1］，HGF基因介導(dǎo)的內(nèi)皮化療法也在再狹窄動(dòng)物模型上取得顯著的療效。在美國(guó)，已經(jīng)開始使用VEGF基因?qū)υ侏M窄和缺血性疾病進(jìn)行臨床治療，并取得了良好的效果［26］。與VEGF基因治療相比，HGF基因治療有其獨(dú)特的特點(diǎn)，它沒有VEGF致水腫的副作用，其促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用更強(qiáng)，可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1的合成和激活具有纖溶活性的uPA，同時(shí)與VEGF一樣具有抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用［27］。這些資料表明，使用HGF可以提高治療心血管疾病特別是PAH的效果。

近年來，通過刺激肺血管新生、促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞再生和修復(fù)途徑阻止PAH肺血管病變的發(fā)展已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，VEGF、AG-II等基因療法相繼被證實(shí)在實(shí)驗(yàn)性PAH中具有顯著的保護(hù)效果［28-29］。Ono等應(yīng)用在體HGFcDNA轉(zhuǎn)染到正常大鼠的肺組織，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后肺組織HGF濃度明顯增加，肺毛細(xì)血管密度、肺血流量較對(duì)照組均有明顯增加，而肺血管阻力卻明顯降低［2］，說明HGF在肺組織具有明顯的促血管生成作用，對(duì)改善肺循環(huán)有積極作用。因此，HGF基因療法在PAH防治中可能具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，HGF及其受體在PAH發(fā)病中的作用機(jī)制，目前認(rèn)為是通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、防止其凋亡，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌擴(kuò)血管物質(zhì)如NO和VEGF等，從而改善血管重構(gòu)、緩解PAH的臨床癥狀。它作為一種強(qiáng)大血管內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子、血管再生因子使其在PAH防治中可能有著廣闊的應(yīng)用前景。進(jìn)一步的研究可為闡明PAH的發(fā)病機(jī)制，探索防治PAH的有效途徑、提高患者的生存率、生存質(zhì)量提供一個(gè)新的思路。