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論文關鍵詞：生物藥劑學分類系統溶出度生物利用度生物等效性體內體外相關性

論文摘要：目的：綜述藥物體內-體外研究評價方法及其相互關系；方法：分析評述國內國外相關文獻；結果：通過綜述國內外溶出度研究的基本方法和生物利用度的評價方法可知,研究某個藥物制劑的體內-體外相關性的目的，在于建立一個可以說明生物利用度的體外質量標準，和用作制劑批量生產時的質控指標；結論：對于具有良好體內-體外相關性的藥物，通過測定體外溶出度可以預測藥物的體內生物利用度.

KEYWORDS:Biopharmaceuticalclassificationsystem;dissolution;bioavailability;bioequivalence;invivo-invitrorelationship

ABSTRACTOBJECTIVE:Tosummarizetheresearchandevaluationmethodsbetweeninvivoandinvitroofdrugsandtheirrelationships;METHODS:Toanalyzethedomesticandoverseasrelativeliteratures;RESULTS:Knownbysummarizingthebasicresearchandevaluationmethodsofdissolutionandbioavailability/bioequivalence,theaimofresearchingtheIVIVCistosetupthein-vitroqualitystandardwhichcanillustratethebioavailabilityandtheQCindexbetweenbatchandbatchinproduction;CONCLUSION:Thedissolutionresultsofdrugscanpredictit’sbioavailabilityiftherelationshipbetweenin-vivodataandin-vitrometricisfine.

1、前言

眾所周知，口服或局部用藥的制劑，其活性成分的吸收程度受多種因素的影響，在這些內在因素中，已知影響吸收的因素有制劑工藝、藥物粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料、溶劑和混懸劑等。在制劑開發中為了縮短科研開發時間優化處方，通常會通過對體內與體外試驗獲得的數據進行分析，研究它們之間的關系。體內外相關性如果很好，那么體外溶出度的數據就可以較好地反應其體內的吸收行為。通過體內-體外相關性（In-vivoin-vitroCorrelation或In-vivoin-vitroRelationship，IVIVC或IVIVR）研究實質就是想建立評價體內的體外方法，為了使制劑開發者利用最少的人體試驗獲得的試驗結果得到最佳的制劑，同時最終達到應用體外溶出度的試驗數據代替人體生物等效性試驗的研究。

早在上個世紀70-80年代，體內體外相關性(IVIVC或IVIVR)的基本定義已經被建立。國際藥學聯合會、美國藥典委員會和美國FDA和歐洲醫藥評價署等均對IVIVC的定義進行了提議。FDA定義IVIVC作為具有可預期的數學模型，描述了體外釋放的程度和速率與體內相應的應答之間的關系，如血藥濃度、藥物體內吸收量。IVIVC是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內的生物藥劑學一藥動學變化情況關聯起來，它是體外溶出度和體內生物利用度參數的函數。研究某個藥物制劑的體內體外相關性的目的是為了建立一個可以說明或建立藥物生物利用度的體外質量標準，用于制劑批量生產時的質控指標。在實際工作中，通過測定體外溶出度來預測難溶性藥物的體內生物利用度，進而篩選制劑處方和控制其質量具有重要的意義[8]。本文就體外溶出度測定和體內生物利用度等應用方法加以綜述。

2、生物藥劑學分類系統（BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS）

為了更好的理解溶出度與生物利用度的關系，先介紹一下什么是生物藥劑學分類系統。生物藥劑學分類系統(Amidon1995)是根據藥物的水溶性和膜通透性來劃分的藥物類型系統。藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測定的。在pH1.0～7.5范圍（歐洲醫藥評價署規定的范圍是pH1.0～6.8），37±0.5℃，藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥物。藥物的膜通透性是口服藥物制劑與靜脈注射參照劑量或腸灌注平衡劑量研究結果進行對比（腸灌注平衡劑量可采用人體腸灌注、動物在體或原位腸灌注、人或動物離體腸組織體外膜通透性試驗、體外單層上皮細胞（如Coca-2細胞或TC-7細胞）膜通透性試驗等實驗方法進行測定。如果藥物在腸道的吸收程度不少于90％，則藥物被定義為高膜通透性。

速釋制劑通常是指其在0．1N鹽酸或模擬胃液、pH4.5的緩沖液、pH6.8緩沖液或模擬腸液中，使用藥典規定方法進行測試，30分鐘內溶出不低于標示量的85%的藥物。事實上在不同情況下，胃平均排空時間差異較大，在空腹情況下為15-20分鐘。因此在0.1mol/l鹽酸溶液中在溫和實驗條件下15分鐘溶出85%的處方，可保守的認為其具有較好的生物利用度。但如果溶出慢于胃排空速度則建議在不同溶出介質條件下考察不同時間點的溶出度情況。對于BCS中的第二類藥物來說，藥物的溶解度是藥物吸收的限速因素，需要在不同溶出介質中考察其溶出情況；對于BCS中的第三類藥物來說，藥物的膜滲透性是其吸收的限速因素，其依賴于藥物的溶出和腸轉運的相對速率；對于BCS中的第四類藥物來說，由于其低溶解性和低滲透性，其存在明顯的吸收問題。

3、生物利用度/生物等效性(Bioavailability/Bioequivalence，BA/BE)

生物利用度是指劑型中的藥物被吸收進血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，其吸收的速率和程度沒有明顯的差異。生物利用度是保證藥品內在質量的重要指標。而生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質量一致性的主要依據。生物利用度和生物等效性概念雖不完全相同，但試驗方法是一樣的，都是為了控制藥品質量，保證藥品的有效性和安全性。

3.1進行BA/BE研究的意義

藥物制劑要產生最佳療效，其藥物活性成分應當在預期時間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度。大多數藥物是進入血液循環后產生全身作用，但是作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度之間存在一定的比例關系，也就是由于這種關系的存在，因此實驗中可以通過測定血液循環中的藥物濃度來獲得反映藥物體內吸收程度和速率的主要藥代動力學參數，間接預測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質量。生物利用度是反映藥物活性成分吸收進入體內的程度和速率的指標，尤其是在含有相同活性成分的仿制產品要替代它的原創制劑進入臨床使用的時候，生物利用度的測定顯得至關重要。鑒于藥物濃度和治療效果相關，對于同一受試者，相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能達到相同的藥物濃度，并產生相同的療效，那么就可以藥代動力學參數作為替代的終點指標來建立生物等效性。BA/BE研究已經成為評價制劑質量的重要手段。

3.2研究BA/BE的方法

BE研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度比較基礎上建立的等效性，BA研究多數也是比較性研究，兩者的研究方法與步驟基本一致，只是研究目的不同，因此在某些設計和評價上有一些不同，目前推薦的BA/BE研究方法包括體內和體外的方法。按方法的優先考慮程度從高到低排列：藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。具體如下：

3.2.1藥代動力學研究

所謂藥代動力學研究即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿和血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線（DrugConcentration-Timecurve）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環中的動態過程。并經過適當的數據分析處理，得出與吸收程度和速率有關的藥代動力學參數如曲線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）等，通過統計學比較以上參數，判斷兩制劑是否生物等效。

3.2.2藥效動力學研究

所謂藥效動力學是研究藥物對機體的作用,也就是藥效和藥物濃度的關系。對某些藥物來說，在實際操作中無可行的藥代動力學研究方法用于建立生物等效性研究時，例如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關等，可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學指標通過效應-時間曲（Effect-Timecurve）與參比制劑比較來確定生物等效性。

3.2.3臨床比較試驗

當無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的藥效學指標時，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩制劑的等效性。如果對照的臨床試驗因為樣本量不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異，應盡量采用藥代動力學研究方法。

3.2.4體外研究

根據生物藥劑學分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑即BCS分類系統中第一類藥物的制劑,可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，既可以獲得生物豁免（Biowaiver），因為該類藥物的溶出速率和程度與吸收速率和程度已經不是藥物進入體內的限速步驟。當然在沒有明確的數據證明其體內體外具有良好的相關性的前提下，不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內行為。對于難溶性但高滲透性的藥物（BCS分類中的第二類藥物），如已建立良好的體內外相關關系，也可用體外溶出的研究來替代體內研究。由于體內具有復雜的酶系，因此對于易溶性但低滲透性的藥物（BCS分類中的第三類藥物）中的某些藥物來說，用體外溶出的研究來替代體內研究的大門也為其敞開的。

4、溶出度

藥物溶出度(dissolutionrate)是指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規定的介質中溶出的速率和程度。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內的吸收和利用，溶出度試驗已成為評價制劑質量及生產工藝的指標之一。

4.1溶出度的意義

口服制劑的溶出度測定主要包括考察和驗證方法學,保證此方法具有專屬性,能夠反映體內過程,達到體內體外相關。一般來講,體外溶出度測定的目的是反映其體內的生理循環過程(吸收、分布、代謝和排除，ADME),在臨床前和一期臨床階段溶出度的基本目的是建立一種方法為了清楚的建立體外藥物釋放和溶出的機理。在二和三期臨床階段溶出度測定的目的則主要在于提供一種監測方法來反映體內體外相關性,反映有關生物等效方面的信息。在上市批準后主要作為質量控制,以保證批與批之間的一致,反映的是生產工藝的可重復性。

通過溶出度測定結果既能反映產品的一致性又能反映其體內生物利用度當然是再好不過了,但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是可遇而不可求的。文獻方面和權威部門僅對這些問題提供一些指導意見，在實際操作中還需要體內體外數據的支持。

4.2溶出度試驗的目的

做溶出度試驗的目的主要是想通過建立溶出度測定方法來反映藥物在體內的釋放特性,用體外釋放模擬藥物體內的釋放行為，尤其是難溶性藥物的體內釋藥行為。溶出度測定在藥物研發過程中已經成為一種重要的工具,通過評價藥物釋放的速率和程度幫助開發評價處方,監測工藝的一致性和可重復性，通過體外溶出度測定結果調整處方工藝，最終建立合理的體內體外相關性評價方法。溶出度測定對于上市銷售的產品也具有重要意義，通過測定貨架期藥物的溶出情況，則可以評價產品在貨架期間的質量變化,據此反映到體內的行為，以監測其有效期。

4.3藥品溶出度測定裝置

溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測裝置兩部分構成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置，用以模擬人體胃中的環境，通常控制溫度為37℃，酸度大小隨進食與否和藥物的性質的不同而作相應調整。目前科研工作者在努力建立能夠模擬人口服藥物后，藥物在人體胃腸道的過程的體外反應模型，這項工作很值得期待。根據檢測溶解裝置的不同，溶出度檢查方法有槳法（Paddle）、轉籃法（RotatingBasket）、流通池法（Flow—ThroughCel1）、往復筒法（ReciprocatingCylinder）、槳碟法（PaddleoverDisk）、往復支架法（ReciprocatingHolder）、轉筒法(RotatingCylinder)和小杯法(MiniVessel)等。

4.4溶出度測定的基本媒介

提高體外溶出度試驗與體內生物利用度的相關性，及確立溶出度試驗條件來科學有效地進行評價制劑質量是研究的重點之一。溶出度試驗裝置中的轉籃、槳板及轉速可用于模擬人體胃部和小腸的蠕動。目前國際上通常采用以下4種溶出介質來模擬：(1)0.1mol/L鹽酸溶液，我國目前通常采用取9ml鹽酸以蒸餾水稀釋到1000m1方法配制。國外目前傾向于氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml的方法配制；(2)pH4.5醋酸鹽緩沖液；(3)pH6.8磷酸鹽緩沖液；（4）水。

一般口服固體藥物可選用上述溶出介質，但對于水溶性差的藥物來說可能不合適，實際實驗操作中可加入不同量的表面活性劑、醇類、膽酸、膽酸鹽和卵磷脂配成不同濃度的溶出介質來增加這些口服難溶性藥物的體外溶出度。因為，在體外溶出介質中加入一定濃度的表面活性劑或增溶劑等附加劑，可改善難溶性藥物在水溶性介質中的浸潤狀態，更好地模擬體內過程。為了更接近人體胃腸環境，還可以用與生物相關的溶出介質（Biorelevantdissolutionmedias）,因為其造價較高配制復雜，因此應用范圍還不是很廣泛，這些溶出介質有FaSSIF、FeSSIF、SGF和FaSSGF，其pH值分別為：pH6.5、pH5.0、pH1.2和pH1.8。

5、體內-體外的相互關系

本文分別從BCS、溶出度研究方面和BA/BE研究評價方法方面作了一些介紹。溶出度測定在藥物研發過程中已經成為一種重要的工具，應用體外溶出度測定反映其體內的生理循環過程，模擬藥物體內的釋放行為，作為質量控制以保證批與批之間的一致，其反映的是生產工藝的可重復性，這些作用已成為體外溶出度測定的重要價值體現。如葉冬梅等[16]研究比較了不同廠家的別嘌呤醇片的溶出度，結果A、B兩廠家溶出度45min結果符合規定，C廠家則不符合規定，三廠家的溶出參數T50、Td、m有極顯著差異。說明體外溶出度試驗對控制藥物質量具有重要作用。

通過溶出度測定結果既能反映產品的一致性又能反映其體內生物利用度當然是再好不過了，但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是需要大量體內-體外試驗去驗證的。水難溶性藥物制劑是藥典規定需要進行生物利用度和溶出度測定的藥物類型之一，因此，在實際工作中，對于具有良好體內-體外相關性的藥物，通過測定體外溶出度來預測難溶性藥物的體內生物利用度，進而篩選制劑處方和控制其質量具有重要的意義，例如BCS分類中的第一類藥物。藥物的生物利用度試驗操作過程較溶出度試驗復雜，藥物制劑的活性成分只有在預期時間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度才能產生最佳療效。但是大部分藥物體外評價還不能代替其體內研究試驗，如王萍等[17]研究比較了四廠家的卡馬西平片溶出度和生物利用度結果。從體外實驗看出，不同藥廠及同廠不同批號卡馬西平片的含量、崩解時限均符合規定，但各樣品間的崩解時限及溶出度差異較大(P<0.01)，且C廠的卡馬西平片溶出度未達中國藥典規定要求；從體內吸收實驗看出，不但不同廠卡馬西平片的主要藥代動力學參數Tmax、Cmax和AUC有顯著的差異(P<0.01)，而同一廠家B廠的2個批號樣品的體外質量雖然均符合藥典的要求，但其生物利用度卻存在著非常顯著的差異。由此可以看出，在某些品種中不同廠家的產品質量--不論在體內還是在體外都可能存在較大差異，即使是同廠家不同批號的產品的質量問題也不能忽視，更加說明體內體外研究的重要性。

體內-體外相關性就是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內的生物藥劑學一藥動學變化情況關聯起來，它是體外溶出度和體內生物利用度參數的函數。也就是說研究某個藥物制劑的體內-體外相關性的目的，在于建立一個可以說明生物利用度的體外質量標準，和用作制劑批量生產時的質控指標。即便當前由于體外溶出度測定與體內生物利用度評價存在一定的問題，但本作者相信隨之科技的進步，體外溶出度測定試驗在不久的將來在模擬體內行為方面會發揮更大的作用。

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