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【摘要】軟骨細胞凋亡在骨性關節炎（OA）的發病中具有重要作用，其凋亡的途徑有NO途徑和Fas途徑；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族調控；軟骨細胞外基質的降解,可誘導軟骨細胞凋亡。闡明軟骨細胞凋亡在OA的發病機制中的作用，將有助于OA的防治。

【關鍵詞】骨關節炎；軟骨細胞；細胞凋亡；綜述

Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence.ItsapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledbyBcl2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis.ItshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.

Keywords：OA;cartilagecell;apoptosis;review

骨性關節炎（osteoarthritis,OA）是一種以關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為主要病理特征的慢性骨關節疾病,臨床上以緩慢性關節疼痛、僵硬、腫大伴關節功能障礙為主要表現。細胞凋亡（apoptosis）是一種由基因控制并依賴ATP供能的細胞自主性死亡方式。隨著細胞分子生物學的發展，國內外許多學者研究發現軟骨細胞凋亡在OA的發生發展中起到關鍵作用［12］。本文就近年來骨關節炎關節軟骨細胞凋亡的研究綜述如下。

1軟骨細胞凋亡的分布及比例

細胞凋亡即程序性細胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常認為導致細胞凋亡的程序在機體內、外因素作用下被啟動，導致細胞凋亡的發生。研究表明多種因素可引起關節軟骨細胞的凋亡，關節軟骨細胞凋亡參與了骨關節炎的發病［3］。Kim等［4］應用TUNEL法分析，結果顯示OA組軟骨細胞凋亡明顯高于正常組，細胞凋亡在OA病變區高于非病變區。而對關節軟骨細胞凋亡進行觀察，發現OA關節軟骨細胞凋亡位于軟骨表層和中層，而正常關節軟骨細胞也可出現凋亡，但檢出率低，且主要位于表層［5］。OA軟骨的表面有許多類似溶酶體和基質小泡樣空的腔隙，是軟骨細胞破碎及細胞核固縮所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡軟骨細胞位于OA軟骨受損區的淺表層和中層［67］。此外，對連續切片觀察發現關節軟骨細胞凋亡表現為病灶性。Blanco等［8］研究也表明軟骨細胞凋亡主要位于淺層和中層，但發現細胞凋亡并不是在所有的軟骨細胞中同時發生，且發生率并不是很高，這和OA軟骨退化是一個緩慢的過程相符合。軟骨細胞凋亡的比例各家報道不太一樣。Hashimoto用流式細胞儀檢測到OA軟骨細胞22.3%發生凋亡，而正常軟骨細胞為4.8%［5］。胡建華等［9］發現OA病人軟骨細胞凋亡發生率為4%～14%，而正常對照組則為0%～2%。Heraud等［6］發現，OA軟骨細胞中有18%～21%軟骨細胞表現出凋亡特征，而正常關節軟骨中只有2%～5%凋亡細胞。在家兔膝關節OA模型中同樣發現軟骨細胞凋亡增加，OA側關節軟骨有28.7%的軟骨細胞凋亡，而非OA側正常軟骨只有6.7%軟骨細胞凋亡［10］。

2軟骨細胞凋亡的途徑

2.1NO途徑Pelletier等給予實驗性骨性關節炎狗服用N-亞氨基L賴氨酸（LNIL，一氧化氮合酶抑制劑），發現服用LNIL組骨關節炎的病理表現明顯低于對照組。LNIL顯著降低IL1β及基質金屬蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，減少軟骨細胞的凋亡數量［6］。由于NO可誘導軟骨細胞的凋亡，故應用NO供體硝普鈉（SNP）誘導建立軟骨細胞凋亡模型已成為一種常用的實驗手段。有研究發現前列腺素E2（PGE2）是一種軟骨細胞生長抑制劑,如將其加入培養的牛關節軟骨中，可誘發軟骨細胞的凋亡。然而PGE2并不誘生NO，其生成也不需要NO的誘生,而硝酸鈉可誘生高水平的PGE2，L單甲基精氨酸可減少PGE2的水平，提示PGE2可能為NO誘發軟骨細胞凋亡級聯反應中的下一激活物［11］。

2.2Fas途徑Kim對比正常人及OA患者的關節軟骨，發現正常人的軟骨幾乎看不到凋亡細胞，而在OA患者中，受損區軟骨細胞的凋亡比例明顯高于未受損區，Fas表達的結果與其相符。Fas及FasL在細胞表面的表達受細胞密度的影響，低密度區細胞（細胞處于未融合狀態）Fas及FasL的表達，要高于高密度區細胞（細胞處于融合狀態），但后者被主動性抗體誘導而凋亡的軟骨細胞數目卻是前者的15倍［12］，提示在低密度培養時，保護性的抗凋亡機制被激活，使得軟骨細胞對Fas途徑介導的凋亡敏感性下降，但其具體機制尚不清楚。

3關節軟骨細胞凋亡相關癌基因表達

3.1Bcl2基因家族Erlacher等［13］在轉錄和蛋白水平研究OA患者及健康成人關節軟骨中Bcl2的表達發現，OA患者Bcl2mRNA表達水平較高，鄰近軟骨缺損區的軟骨細胞高表達Bcl2蛋白。這反映了機體對凋亡的調控，通過上調Bcl2表達保護軟骨細胞免遭凋亡。Kim等也發現，OA患者Bcl2在軟骨受損區表達增加，而Bcl2在正常軟骨中有更高程度的表達。Bax為編碼Bcl2相關蛋白X的基因,它具有誘導細胞凋亡的功能。同其他細胞一樣,軟骨細胞的存活依賴于癌基因之間的平衡,如Bax過量,形成Bax二聚體,細胞即趨于凋亡。Bax在正常軟骨、OA軟骨受損區與未受損區中表達并無差異，提示軟骨細胞的凋亡主要通過Bcl2調控。

3.2P53基因Okazaki等［14］發現p53mRNA水平、凋亡細胞數量在兔膝OA組中明顯高于正常組，從而提示p53在關節軟骨細胞凋亡中發揮了重要作用。野生型p53基因可促進NO誘導的軟骨細胞的凋亡，其機制可能在于p53基因表達產物的聚集使Bax的表達增加，進而釋放細胞色素C并激活Caspase，導致細胞發生凋亡［15］。

3.3cmyc基因Yatsugi等［18］對正常人關節軟骨與OA關節軟骨細胞比較發現，OA關節軟骨細胞凋亡的程度與軟骨退變的程度呈正相關，且cmyc參與了軟骨細胞凋亡的全過程。cmyc引起細胞凋亡的機理可能是由于正常細胞周期不平衡，在細胞生長受到抑制的情況下，cmyc不成比例的表達導致細胞凋亡。

4軟骨細胞凋亡與基質崩解的關系

細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）各成分平衡是維持各層軟骨細胞活性的重要條件，凋亡與基質崩解密切相關。連續切片顯示，OA患者關節軟骨富含凋亡細胞的區域伴有大量蛋白多糖降解，表層軟骨細胞凋亡最多，且基質降解最嚴重［19］。Ⅱ型膠原缺陷的轉基因小鼠內可見關節軟骨細胞大量凋亡，推測Ⅱ型膠原缺乏的軟骨細胞間基質不能供養軟骨細胞，而促進其凋亡。Gibson等認為肥大細胞表型X型膠原的表達是引起軟骨細胞凋亡的原因。而骨關節炎時X型膠原的表達增加。這可能是軟骨細胞凋亡增加的發病機制之一。

在骨性關節炎中，軟骨細胞外基質的降解,可使細胞生存環境及生存信號喪失而導致軟骨細胞凋亡，而細胞結構的破壞可使基質合成減少，增殖細胞隨之發生的凋亡，也限制了基質的修復。ECM的降解產物亦可影響凋亡，蛋白多糖聚合物的降解產物之一G1結構域由于與透明質酸的結合不易進入循環系統，易在滑液中及軟骨中積累,通過降低細胞間粘附誘導軟骨細胞凋亡［20］。另外，一些物質具有誘發凋亡和激活基質降解的雙重作用，如IL1既可誘導前列腺素、NO的合成，又可抑制、X膠原、蛋白多糖的合成。

5總結

近年來從分子水平乃至基因水平研究顯示,骨關節炎關節軟骨降解的發生除因軟骨基質降解和（或）基質合成受到抑制外,軟骨細胞凋亡異常也是一個重要原因。隨著對軟骨細胞凋亡研究的深入,發現細胞凋亡和骨關節炎的發生發展較為密切，其發生機制以及各種因素之間相互作用的關系仍不十分清楚，所以對這些問題的進一步探討將會對OA的發病機制更加明確，同時為臨床治療OA提供了新的理論依據。

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