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作者：吳俊蘭盧斌肖菊香 單位：武警上海總隊醫院西安交通大學第一附屬醫院

TrxR2主要存在于線粒體中，人TrxR2基因位于22q11．2，分子量為56．2kD，二級結構中含有一個α－螺旋及β－片層，N－端有一個33個氨基酸組成的延伸部分，其中富含堿性殘基，與綠色熒光蛋白(GFP)融合的TrxR全長表達后，在線粒體中顯示有綠色不規則熒光，但去除N端延伸區域后，則綠色熒光在線粒體中消失，說明該延伸區域是線粒體的引導序列。TrxR3分子量約為57kD，N端延伸部分短，富含精氨酸，形成α－螺旋。

TrxR3與TrxR1、TrxR2有52%－53%同源。TrxR1和TrxR2在許多組織均有表達，尤其在肝臟中表達更為豐富，而TrxR3僅在睪丸中高表達。硫氧還蛋白結合蛋白2(TBP－2)又稱硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)和維他命D3上調蛋白1(VDUP1)，能結合還原型Trx，它與Trx的催化活性中心作用，從而抑制Trx的還原活性，因此，TBP－2被認為是Trx的一個內源性抑制物。

硫氧還蛋白系統的生物學活性

Trx普遍存在于各種細胞中，為核糖核苷酸還原酶的受氫體及一些酶和受體的調節因子。作為一種生長因子，Trx可由多種細胞產生，也可被淋巴細胞、肝細胞和成纖維細胞以及許多癌細胞分泌。Trx具有抗氧化和清除過量的活性氧自由基的作用，一方面能夠特異性地還原具有維持細胞氧化還原狀態功能的酶，如過氧化物酶家族成員和谷胱甘肽過氧化物酶等，一方面可以直接清除單線態氧和羥基，從而使細胞免受氧化應激，維持機體內細胞的正常生理活性。Trx作為核糖核苷酸還原酶的電子運載體，參與核酸代謝，它是DNA合成所必需的。同時，Trx可以調節NF－κB、AP－1等多種轉錄因子的活性并能促進其表達。還原型Trx通過抑制凋亡信號調節激酶1(ASK－1)活性抑制細胞凋亡，因此，它與細胞增殖和凋亡有著密切的聯系。此外，Trx在保護神經免受退行性改變和誘導神經突觸生長方面亦起著重要作用。

TrxR具有多種生物學活性，在調節機體的氧化還原、細胞生長與增殖等方面起著重要的作用。TrxR依靠NADPH提供電子能夠還原各種來源的Trx－S2，TrxR和還原型Trx形成了一個有效的蛋白還原系統，具有重要的防御氧化損傷和維持氧化－還原平衡的作用。TrxR是重要的抗氧化酶，TrxR不僅催化Trx的還原反應，還催化除Trx外的非二硫化物底物的還原反應，如氫過氧化物、維生素C、亞硒酸鹽、四氧嘧啶、2－硝基苯甲酸等。有研究發現TrxR還可還原輔酶Q10，使抗氧化輔酶Q10再生，而發揮防御脂質和蛋白質過氧化的作用。另外，線粒體TrxR可能自身充當抗氧化酶，直接還原像胰島素一類的蛋白質，無需Trx參與。TrxR還具有調節細胞生長的作用，Trx在調節細胞生長、抑制細胞凋亡中起重要作用，但Trx必須處于還原狀態才能發揮此作用，而Trx還原只能通過TrxR來完成。還有很多研究顯示TrxR還具有抗壞血酸循環、抗電離輻射及防御氮氧化應激的作用。

硫氧還蛋白系統與腫瘤

1硫氧還蛋白與腫瘤

Trx在哺乳動物正常組織中廣泛分布，其在正常人血清中水平維持在10－80ng/ml之間，但在許多惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌、實體瘤、淋巴瘤和白血病等患者血清中Trx含量約為正常人的2倍甚至2倍以上，腫瘤組織、細胞中TrxmRNA和其蛋白產物明顯過量表達，提示Trx可作為診斷和治療某些腫瘤的潛在分子標志物。

多項研究結果發現Trx在腫瘤細胞中的功能隨著腫瘤發展階段的不同而不同。在早期階段，Trx可以抵抗由多種致癌物引起的氧化應激，從而在一定程度上阻止腫瘤的發展。而一旦細胞發生惡性變異，高濃度的Trx則表現為促生長及抗凋亡功能，加速腫瘤細胞進展。在腫瘤發生的后期階段，Trx則可能與腫瘤血管形成和轉移擴散相關。Trx是機體細胞清除活性氧自由基(ROS)最重要的因子之一，具有維持細胞氧化還原狀態平衡的功能。若機體內ROS的產生超過Trx的清除能力或者Trx功能受到抑制時，將會導致氧化還原狀態失衡并最終引起細胞凋亡。而Trx的抗凋亡活性可通過與其相互作用的蛋白結合實現，但在某些特殊情況下這些蛋白配體可反過來調節Trx的抗凋亡功能，其中研究最多的是ASK－1、PTEN和TXNIP。Trx還可以通過調節NF－κB、AP－1等多種轉錄因子活性來實現其抗凋亡功能。此外Trx在p53、caspase－3誘導的腫瘤細胞凋亡過程中也起著非常重要的作用。目前很多研究發現，升高的Trx水平與抗腫瘤藥物，如順鉑、阿霉素、絲裂霉素、多西他塞及表鬼臼毒等的耐藥性正相關，這表明Trx可能通過影響凋亡通路降低腫瘤細胞對藥物誘導凋亡的敏感性，靶向于Trx誘導腫瘤細胞凋亡可作為今后抗腫瘤治療的新思路。

在腫瘤細胞內Trx可通過多種途徑促進其生長和增殖，包括激活生長因子活性、促進DNA前體合成、調節信號通路中蛋白激酶及轉錄因子活性、抑制血管細胞黏附分子－1和JNK/p38等由細胞黏附促發的應激信號。值得注意的是，Trx雖然具有較強的促生長能力，但不是對所有的生長因子都有激活增強的作用，其自身也并不是一個直接的促有絲分裂素，故不能單純地將其歸為一個致癌基因。研究表明Trx能提高肺癌細胞內IL－2和FGF表達水平，但其他生長因子像表皮生長因子等就沒有變化。Trx可以通過增加腫瘤細胞內缺氧誘導因子－1α的蛋白水平，刺激低氧誘導因子－1、一氧化氮合酶－2和血管內皮生長因子的產生，從而促進腫瘤血管生成。Trx能通過其活性位點抑制微血管內皮毛細小管生成，伴隨內皮細胞由形態分化改變為連續的增殖，最終導致浸潤性單分子層的形成。此外，Trx還能通過還原胞外基質蛋白如層粘連蛋白中的二硫鍵，并通過其氧化還原活性抑制金屬蛋白酶組織抑制因子活性及促進基質金屬蛋白酶－2活性，促進腫瘤浸潤與轉移。RaoAK等通過蛋白印跡法和免疫細胞化學法研究Trx轉染的人乳腺癌細胞系MCF－7發現，Trx可上調p53的表達，從而有效地抑制順鉑誘導的人乳腺癌細胞凋亡。因此，Trx在一些腫瘤中高表達，成為腫瘤發展的促進因子，可能提示淋巴結陽性、遠處轉移、腫瘤耐藥等不良預后。

2硫氧還蛋白還原酶與腫瘤

大量研究表明腫瘤細胞中TrxR水平顯著高于正常組織細胞。Lincoln等采用免疫細胞化學法檢測TrxR在人類乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、前列腺癌及惡性黑色素瘤中的表達，發現TrxR表達水平均較正常組織細胞升高。FernandesAP等人采用免疫組化法和原位雜交法對42例肺腺癌進行分析，結果表明TrxRmRNA在肺腺癌組織中的表達高于癌旁正常肺組織，病理分化程度低的組織中表達高于分化程度高的組織，直徑較大的組織中表達高于直徑小的組織，有淋巴結轉移的組織中表達高于無淋巴結轉移的表達。由此可見，TrxR在惡性腫瘤中過度表達，其表達水平與腫瘤細胞的惡性程度、增殖力及轉移力有著密切的關系。目前尚有報道指出，TrxR的活性與腫瘤耐藥性有關。GandinV等通過對順鉑耐藥的卵巢癌患者使用TrxR抑制劑金諾芬發現其可誘導TrxRmRNA陽性腫瘤細胞的凋亡，此作用可能與線粒體通透性改變和活性位點硒集團相互作用有關。結果提示，TrxR可作為克服腫瘤細胞耐藥及抗腫瘤治療的一個潛在研究位點。

干預治療與展望

目前已有很多關于Trx或TrxR腫瘤靶向治療的報道。Lincoln等認為，莫特沙芬扎可通過間接抑制Trx的活性，從而降低腫瘤細胞的生長活性，延緩腫瘤增殖和分化。TianCH等應用三氧化二砷作用于肝癌細胞系HepG2，發現其可以TRX1活性位點由Cys32/35轉換為Ser32/35，通過抑制細胞色素C的釋放、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化，從而抑制癌細胞生長活性并誘導其發生凋亡。

此外，Trx系統的亞細胞定位和與不同腫瘤的關系亦是有待深入研究的問題;研究不同藥物對Trx系統的亞細胞定位的影響及與之相應的細胞耐藥性可成為揭示Trx系統在腫瘤中作用的重要方向。總之，只有深入地揭示Trx系統在腫瘤發生發展及細胞耐藥性中的亞細胞和分子機理，才能更深入地利用Trx系統進行更有效的抗腫瘤治療。