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摘要:結晶是維生素生產中很重要的一個環節，結晶過程中工藝的選擇、控制和優化將決定維生素的晶型、純度和晶習等。通過詳細的文獻查閱，主要從藥物的晶型和粒度控制、藥物制劑以及結晶工藝的選擇對維生素產品質量的影響進行闡述。指明新型維生素藥物晶型的研發、制劑的功能化、連續結晶技術的應用等是未來研究的方向。

關鍵詞:維生素；結晶；多晶型；粒度控制；制劑

維生素在體內發揮著重要作用[1]，主要從飲食或口服維生素藥物中得到，其中維生素A、維生素C和維生素E占有的市場份額較大，且這三種維生素藥品的原料藥均為晶體形態，因此晶體的結晶形態決定了產品質量的好壞。結晶作為一種環境友好的單元操作，它的實質是通過改變溶質分子組裝的形式達到改善晶體性能的目的[2]，實現這個目標的的方法和設備配置取決于化學品的性質、產品規格和生產規模。對藥物晶體產品的設計一般從下面幾方面考慮：多晶型的控制、粒度和粒度控制、結晶操作方式的選擇等，本文主要從這幾方面概述維生素生產中工業結晶技術的應用。

1.維生素生產中的多晶型現象

多晶型是具有相同的化學組成，而晶體內部具有不同的分子排列或不同的分子構象的晶體，這種現象在固體晶體中是普遍存在的[3]。不同的固體晶型表現出不同的理化性質，如：溶解度、熔點、顏色、形狀、密度、硬度、光學性質等，導致其穩定性和和生物利用度有所不同[4-5]，這些性質影響藥物的藥效以及后期的加工、制劑、儲存過程等。因此在晶體設計中可以通過控制晶體的晶型來達到控制產品品質的目的。國內外的大型企業以及藥物研發單位對藥物多晶型的研究非常關注，一方面可以對藥物進行更加全面的了解，并且為新藥的研發提供數據支撐，另一方面對多晶型藥物的研究可以找到市面藥物的替代品，制備仿生藥，打破市場壟斷[6]。表1列出部分對維生素多晶型研究的文獻。因多晶型藥物的理化性質和生物利用度的不同可能會對藥物的穩定性和生產過程產生很大的影響[13]。例如專利[14]發現維生素B2有無水Ⅰ型、無水物Ⅱ型、無水物Ⅲ型、一水合物和四水合物6種晶型，熊婧等[9]深入研究了一水合物和無水Ⅰ型兩種晶型，發現在濕空氣中一水合物沒有無水Ⅰ型穩定，會吸收濕空氣，一水合物在吸收水分之后晶體結構并未發生改變，但結晶度有所下降，并且在加熱的過程中一水合物轉化成更加穩定的晶型。Rane[11]等人發現維生素K3有1a和1b兩種晶型，其分別是在溫度為300K和277K的乙醇中結晶得到的，解析了晶體的分子結構并進行了抗癌效果的研究。經過研究發現，從圖1可以看出，兩種晶型的晶習分別是針狀和塊狀的，針狀的晶體產品易聚結，導致產品的粒度分布不均勻，產品的流動性較差，從藥品生產以及后期制劑的制備和儲存的角度考慮，晶型1b是較好的可利用晶型。在對酶活性的抑制實驗中發現，晶型1b對酶的活性具有較好的抑制作用。在以后對維生素K3抗癌特性的深入研究，經過臨床試驗，有望成為較好的抗癌藥物。經過實驗分析，可發現1b晶型是更有發展前景的優勢晶型。

2.維生素晶體的粒度控制及制劑

產品粒度以及粒度分布是衡量產品質量好壞的重要指標，影響結晶操作方式的選擇，影響產品的溶解性、流動性等，并且受到溶劑間的相互作用、成核速率和生長速率的影響[15]。恒旭紅和董云軍等[16-17]通過重結晶優化實驗制備維生素，考察了結晶溫度、溶劑配比和攪拌速率等因素對晶體粒度的影響，得到平均粒徑在200μm以上的晶體，解決了產品的粒度分布不均、形狀不規則的問題。在藥品加工生產過程中，制劑是實現藥品功能商業化的最后一步。不論是單一的制劑還是復合制劑，常見的制劑類型除了片劑以外，還有顆粒狀、膠囊狀、軟膠囊、粉末狀、油滴劑（魚肝油精）以及口服液劑型等[18-19]，不同的藥物劑型對于藥物有效成分的吸收和藥效的發揮具有很大的影響，因此選擇合適的制劑劑型對于更好的發揮藥物療效至關重要[20-21]。目前B族維生素以口服劑型為主，通常情況下口服液在人體的吸收速率比片劑、膠囊劑、軟膠囊的快，維生素A、維生素E也可制成口服類的劑型，但是由于片劑具有口服方便、經濟實惠等特點是人們選擇片劑的理由。

3.維生素生產中的結晶工藝

目前，維生素的分離方式有很多種，主要有層析法、超濾法、離子交換樹脂法、分子蒸餾法、雙向萃取和結晶法等[22-25]，其中結晶法可以控制維生素晶體的純度、晶型和晶習等[26]。結晶法制備維生素主要有間歇結晶和連續結晶兩種操作方式。間歇結晶一般常用的操作方式主要有有冷卻結晶、溶析結晶和蒸發結晶法。曹曉偉等[27]以乙醇作為溶析劑，通過溶析結晶的方式提純維生素C，產品的收率達到75%以上。Eggers等[28]研究了維生素C冷卻結晶過程中的粒度及晶習，并制備得到粒度均勻、方塊狀的晶體。在實際生產過程中，為了節省成本、時間等，需要采用耦合的方式結晶，如冷卻-溶析結晶[29]、蒸發-溶析結晶[30]等，或耦合新的結晶技術，如添加超聲波和助劑[31-32]等。傳統的藥物結晶大多數都是采用間歇操作，但是連續結晶因其具有能夠有效控制產品形態的重現性、增加產率、縮小生產的時間、提升經濟效益和減少設備投入、具有靈活性[33-34]等優勢受到廣泛的應用。雖然連續結晶有諸多的優點，但是在生產中仍然要面對很多的問題，例如如何避免出現細晶、粒度不均、結晶器壁或管道結垢，保持結晶系統的長期穩定等。采用間歇結晶[28]和連續結晶[35]生產維生素C，得到的產品晶習（如圖2）進行比較發現，間歇結晶得到的產品顆粒均勻，而連續結晶得到的產品粒度不均且出現細晶。

4.結論與展望

結晶作為制備維生素的主要生產方式，因此對維生素結晶過程的研究意義重大。對于藥物多晶型的研究，深入了解晶體的物理特性以及內部結構，可以有效改善藥物的品質，另外藥品的溶解度、密度、流動性和生物利用度對藥品的制劑過程至關重要。通過調節結晶的工藝來控制結晶產品的粉體性能，以滿足后期的產品加工和儲存的質量要求。現代社會對藥物技術的發展提出了更高的要求，未來維生素生產會向著規模化、連續化的方向發展，并且需要實現藥物制劑功能化的應用。成本更低的新工藝、連續結晶產品晶型和粒度的精確控制等方面仍然是需要科研人員攻克的主要技術難關。

參考文獻

[1]齊天驕，徐瑞娟．維生素類化合物結晶提純法研究進展[J]．現代化工，2011，31（3）：33-36．

作者：劉曉雨 陳召 趙曉昱 王彥飛 單位：天津科技大學化工與材料學院