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摘要：維生素D的主要功能是調節機體的鈣磷代謝平衡及骨礦化，維持骨骼的生長發育，但維生素D及其受體還存在于多種免疫細胞中，如抗原呈遞細胞、T細胞、B細胞和單核細胞等，它們通過免疫細胞參與調節機體的免疫功能。膿毒癥是病原體與宿主之間發生過激的免疫反應，最終導致宿主的器官和功能損害。而維生素D通過降低免疫反應，抑制膿毒癥的進展保護機體。未來，需深入探討維生素D與膿毒癥之間的免疫調節關系，以為維生素D應用于膿毒癥的輔助治療提供更多的科學依據。

關鍵詞：膿毒癥；維生素D；免疫調節

膿毒癥具有極其復雜的病理生理過程，涉及血流動力學異常、免疫反應、抗炎及促炎等［1］。研究發現，膿毒癥的發病機制主要是嚴重的感染激活機體免疫反應，導致免疫因子大量釋放，但過激的免疫反應使機體的免疫平衡破壞出現免疫紊亂，從而使全身各個系統及器官不同程度地受到免疫紊亂的沖擊，最終導致機體損傷［2］。國外有關數據顯示，膿毒癥在兒童重癥監護病房的發病率為17％，嚴重膿毒癥病死率高達10％～48％［3］。膿毒癥患兒若不及時治療，可進一步發展為多器官功能障礙綜合征，從而嚴重危害生命和健康。目前，國內對影響膿毒癥發生與發展的因素研究較多，但尚未有統一結論。維生素D是一類可以影響人體生命活動的脂溶性維生素，其活性成分包括維生素D2和維生素D3，其中維生素D3發揮重要的生物活性。有活性的1，25⁃二羥維生素D3［1，25dihydroxyvitaminD3，1，25⁃（OH）2D3］通過與維生素D結合蛋白結合，轉運至不同的靶器官而發揮生物活性。研究發現，維生素D除調節機體的骨礦化外，還可為正常細胞分化提供保障，同時也可限制腫瘤細胞的生長及分化［4］。現就維生素D與膿毒癥免疫調節的研究進展予以綜述。

1維生素D與固有免疫

1．1維生素D與抗菌肽

維生素D的產生主要有兩種途徑：內源性維生素D3主要由7⁃脫氫膽固醇經紫外線的光化學作用而生成；而食物中的維生素D2經淋巴管在小腸刷狀緣被吸收進入血液循環。入血的維生素D2與維生素D3需維生素D結合蛋白作為載體轉運至肝臟，在肝臟25⁃羥化酶的作用下生成25⁃羥維生素D3，并與α球蛋白相偶聯轉運至腎臟，在1⁃α羥化酶的作用下再次羥化，生成有活性的1，25⁃（OH）2D3。其與維生素D結合蛋白結合作用于機體免疫防衛系統中的巨噬細胞，使其表達抗菌肽的成分增加。抗菌肽是一種多肽活性物質，是機體發生感染時先天性免疫應答的重要組成部分，主要通過抵御外源性的致病物質，發揮免疫防御作用。其在結腸上皮、唾液、皮膚中高表達，為機體應對病原體的傷害提供第一道防御機制。抗菌肽對多種細菌均有作用，且抗菌活性強，能減少體內的毒血癥狀，減輕炎癥的瀑布式連鎖反應，減少炎性因子的吸收，從而促進炎性細胞的化學吸附作用。Love等［5］發現，1，25⁃（OH）2D3作用于巨噬細胞后，可以誘導抗菌肽水平升高。另有研究顯示，25⁃羥維生素D3可以使抗菌肽的活性成分LL⁃37的表達水平升高［6］。而防御素β2作為抗菌肽的另一個主要活性物質，在免疫防御中也發揮不可替代的作用，不僅可以直接對抗細菌、真菌及病毒等，還在機體炎癥反應時對中性粒細胞、單核細胞及其他免疫細胞具有趨化作用，使炎癥反應得到有效控制。研究發現，維生素D還可使防御素β2的表達明顯增加，增強免疫保護應答，抑制進入體內的細菌生長，從而對膿毒癥起抑制作用［7］。橫斷面研究發現，膿毒癥患者的25⁃羥維生素D3水平明顯降低，這與抗菌肽的水平降低相關［8］。可見，維生素D在抗菌肽的免疫調節中具有重要地位。

1．2維生素D與Toll樣受體

模式識別受體———Toll樣受體的發現進一步增強了人們對膿毒癥免疫反應的認識。Toll樣受體存在于免疫細胞的表面，其通過參與機體的固有免疫抑制炎癥的過度反應，而維生素D可通過影響Toll樣受體的表達對固有免疫反應進行調節。Liu等［9］和Wang等［10］研究發現，1，25⁃（OH）2D3通過增加模式識別受體蛋白在體內的表達，激活Toll樣受體，誘導趨化因子及細胞表面共刺激因子的表達啟動固有免疫，而機體通過固有免疫識別病原體，為機體形成一道重要保護防線。但楊衛國等［11］研究發現，Toll樣受體信號途徑的異常活化與膿毒癥的發生、發展密切相關。Toll樣受體若被過度激活，可使炎性因子的表達增加，炎性因子過度釋放，從而對機體造成傷害。

1．3維生素D與單核細胞

以往研究表明，維生素D是固有免疫反應的重要刺激因素［12］。目前有學者發現，巨噬細胞和單核細胞是重要的細胞感受器；在炎癥發生時，巨噬細胞活化并產生炎性因子，使免疫細胞聚集于炎癥部位，它們在機體發生膿毒癥時用于消滅病原菌［13］。而維生素D能夠增強巨噬細胞和單核細胞的抗菌作用，提高機體的抗菌能力。單核細胞是抵御病原體入侵機體的重要防線之一。維生素D不僅可以使單核細胞的氧化應激效應增強，阻止炎性細胞因子的產生，有利于中性粒細胞的運動和吞噬作用，從而有效清除病原體，還可以使單核細胞向巨噬細胞的轉化增加，更加有效地抑制炎癥反應，從而減輕機體的免疫損傷。

2維生素D與適應性免疫

2．1維生素D與抗原呈遞細胞

除通過固有免疫對抗病原體外，其他先天性抗原呈遞細胞尤其是樹突狀細胞也是維生素D免疫調節的重要靶點。樹突狀細胞的生理作用是攝取、加工和呈遞抗原，進而激活初始T淋巴細胞啟動適應性免疫應答，并通過免疫原性或耐受性信號（細胞因子或共刺激分子等）表達對T淋巴細胞進行調節，從而發揮免疫功能。研究表明，維生素D不僅能延緩樹突狀細胞的成熟阻止其分化，還能使樹突狀細胞分泌白細胞介素（interleukin，IL）8、IL⁃6、IL⁃10，同時減少IL⁃12、IL⁃23的生成，抑制適應性免疫，從而增強機體的免疫耐受［14⁃15］。另有研究顯示，樹突狀細胞表面的共刺激分子CD40、CD80、CD86在加入維生素D處理后減少，表明維生素D可有效抑制樹突狀細胞的成熟與分化，而未成熟樹突狀細胞的特點是抗原呈遞減少，免疫耐受［16］。此外，維生素D還可通過增加IL⁃10的表達而加速樹突狀細胞的凋亡，從而減輕機體的免疫損傷。

2．2維生素D與T細胞

早期研究證實維生素D對人類適應性免疫細胞的影響，并證實維生素D激活酶和維生素D受體在T細胞和B細胞中的表達［17］。在靜止狀態下，維生素D受體的表達非常少，但在激活和增殖時，T細胞和B細胞顯著上調維生素D受體的表達，從而調節多達500個影響T細胞和B細胞增殖分化的維生素D的基因［18］。維生素D能夠調節T細胞的生成和遷移，在靜止的T細胞中，維生素D幾乎無法檢測到，但激活后其表達水平可增加5倍。維生素D不僅參與T淋巴細胞的分化，還參與多種炎性因子的調節。其通過對T細胞不同亞型的影響，使T細胞介導的免疫狀態從促炎轉向耐受，使多種抗炎因子（IL⁃4、IL⁃5等）的合成增加，抑制促炎因子IL⁃2、γ干擾素與腫瘤壞死因子α的表達，從而降低免疫損傷反應。有文獻報道，維生素D可調節T細胞表型，促進調節性T細胞的成熟與分化，使輔助性T細胞1向輔助性T細胞2轉化，通過其抑炎因子分化偏移，減輕過度炎癥反應，緩解組織的損傷［19］。研究表明，維生素D可通過以下4種機制對T細胞進行調節［20］：①通過直接介導內分泌效應對T細胞的功能進行影響；②T細胞直接將25⁃羥維生素D3轉化為骨化三醇；③單核細胞或樹突狀細胞將25⁃羥維生素D3轉化為骨化三醇，骨化三醇對T細胞具有直接的旁分泌作用；④骨化三醇通過抗原呈遞細胞對T細胞抗原呈遞具有間接影響。

2．3維生素D與B細胞

研究表明，維生素D可直接作用表達于B細胞表面的維生素D受體，并與之特異性結合，一方面能抑制B細胞本身的增殖、分化，減少效應B細胞的產生；另一方面能抑制B細胞向記憶B細胞的轉換，從而影響漿細胞和記憶細胞的分化，還可進一步促進產生免疫球蛋白的B細胞的凋亡，對機體起保護作用［21］。同時，維生素D可通過抑制T細胞而間接抑制B細胞，發揮雙重抑制作用。此外，維生素D還能通過對B細胞的作用，使膿毒癥時機體過強的免疫應答減弱，進而使炎癥反應得到有效控制，減少膿毒癥所引發的嚴重并發癥，降低膿毒癥的病死率。綜上可知，維生素D通過抑制機體的適應性免疫應答，增加先天性免疫應答反應，抑制促炎因子的釋放，促進抑炎因子的產生，從而使機體的免疫系統處于穩定狀態，防止過度免疫反應對機體的損傷，在膿毒癥發生、發展中起重要作用。

3維生素D與膿毒癥

目前，全世界的膿毒癥患者不斷遞增，每24小時就約有1．4萬人因膿毒癥并發癥而死亡。其對人類生命健康及社會的經濟發展已造成嚴重威脅。許多發生膿毒癥的患者存在腸道黏膜的水腫與炎癥，故營養物質的吸收會受到明顯影響。另外，膿毒癥患者長期臥床，缺乏有效的日光照射，維生素D的吸收明顯減少，故血清維生素D的水平普遍較低；其次，膿毒癥患者易出現肝功能損害，造成維生素D結合蛋白生成不足，從而使維生素D在血液循環中的利用受到限制，降低血液中有活性維生素D的水平，從而降低機體的免疫防御作用。Moromizato等［22］對3386例危重癥患者進行調查發現，25⁃羥維生素D3缺乏是危重癥患者發生膿毒癥的重要預測因素之一。Hu等［23］研究證實，維生素D是影響膿毒癥病死率的獨立危險因素。一項收集了2399例重癥監護病房患者臨床資料的研究顯示，患者的血培養陽性率與血清中維生素D的下降程度有關，且維生素D水平越低，其病死率越高［24］。Rech等［25］研究發現，維生素D缺乏患者30d的病死率明顯升高。一項關于危重癥患者的研究顯示，維生素D缺乏患者更易出現感染，引發膿毒癥［26］。DeHaan等［27］對膿毒癥與維生素D的相關性進行Meta分析發現，維生素D不足將會增加危重癥患者的感染率及病死率。另有研究顯示，血清維生素D＜0．136μg／L的膿毒癥患者，平均生存時間為17．6d；而血清維生素D＞0．136μg／L的患者，平均生存時間為24．6d，故維生素D可能成為預測膿毒癥預后的重要指標［28］。有學者對急診感染患者進行研究發現，維生素D＜0．075μg／L的患者更易發生器官衰竭［29］。Flynn等［30］發現，74％的膿毒癥患者血清維生素D＜0．020μg／L，且通過補充維生素D有助于控制感染和膿毒癥。維生素D缺乏在兒童及青年中較為突出，在小兒危重疾病中也常見，其中在小兒膿毒癥及膿毒癥休克中更為多見［31］。維生素D缺乏兒童發生危重癥的概率為29．5％～69．0％，遠超過普通兒童［32⁃33］。一項關于兒童重癥監護病房患兒的研究發現，膿毒癥的發病率為26．2％［34］。進一步研究發現，兒童重癥監護病房膿毒癥或嚴重膿毒癥患兒維生素D的缺乏率達77．8％［35］。Madden等［36］通過前瞻性隊列研究發現，在511例危重癥患兒中，維生素D缺乏患兒占40．1％，提示維生素D缺乏與患兒膿毒癥休克相關。有學者通過對膿毒癥患兒與健康兒童進行調查發現，膿毒癥患兒的維生素D水平明顯較低［37］。目前，學者對外源性補充維生素D在膿毒癥患者中的臨床效果越來越重視。一項前瞻性研究顯示，補充維生素D有助于疾病的轉歸與康復［38］。但小樣本動物實驗表明，補充維生素D可能會加重高鈣血癥及鈣鹽在腎臟的沉積，從而導致腎臟損害，且膿毒癥患者的腎臟直接損害較重［39］。臨床研究顯示，對于入住重癥監護病房維生素D缺乏的患者，給予高劑量的維生素D并不能縮短住院時間和降低病死率［40］。Rippel等［41］在一項關于危重癥兒童維生素D缺乏與病死率的研究中發現，患兒的病死率與維生素D是否缺乏沒有相關性。Autier等［42］通過前瞻性研究發現，維生素D與多種疾病之間存在關聯，但仍需大數據多中心研究證實。可見，有關補充維生素D是否可以改善膿毒癥的預后仍需要大量的臨床研究證實。而關于血清中標準的維生素D水平和維生素D補充的最佳時間，及不同年齡、不同性別、不同地區、不同感染的患者如何給予最佳劑量的維生素D，包括不同形式的維生素D（維生素D2、維生素D3或維生素D類似物）是否對不同的免疫調節有不同的影響，目前還未達成共識。

4小結

雖然維生素D缺乏或不足會導致免疫應答失調，但因缺乏大規模隨機臨床對照試驗，目前關于血清維生素D的目標水平仍存在爭議。維生素D在膿毒癥時機體的雙重免疫反應（固有免疫和適應性免疫）中發揮重要作用。故維生素D有望作為一種相對安全的營養素用于預防和輔助治療免疫穩態受損所引起的疾病，從而為膿毒癥的治療提供又一渠道［43］。未來，需要更多更大規模的臨床試驗來確定補充維生素D對不同疾病病理生理的影響，及其如何通過免疫調節促進常規治療達到更好的效果。

作者：賈俊玲；朝魯門其其格；劉瀟婷 單位：內蒙古醫科大學附屬醫院兒科