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摘要：

原料的正確選擇有助于制劑產品設計的順利進行，而對原料的了解越透徹對于下一步的制劑工藝和處方設計越有幫助，所以原料性質的研究對于固體制劑工藝設計具有重要的意義。本文主要就固體制劑生產工藝設計的影響因素進行了分析。

關鍵詞:

固體制劑；原料性質；物理性質；工藝設計

任何制劑的生產工藝設計都應基于科學的基礎，根據大量的科學實驗的數據進行持續的改進和完善，且從開始就應考慮到未來產業化生產的情況，設計的工藝應便于控制，具有較大的可操作空間范圍，能滿足持續改進提高產品質量的需求。影響固體制劑生產工藝設計的因素有很多，例如生產場地、設備限制，GMP的風險管理，人員健康因素，安全環保原因，原料性質等方面因素。原料的正確選擇有助于制劑產品設計的順利進行，而對原料的了解越透徹對于下一步的制劑工藝和處方設計越有幫助，所以原料性質的研究對于固體制劑工藝設計具有重要的意義。對于固體制劑的生產工藝設計而言，要根據原料的不同性質和將要設計的目標產品進行綜合考慮來設計生產工藝過程的路線，例如API為難溶性藥物時可以考慮使用流化床工藝提高產品的溶出速度。對濕熱敏感的藥物應考慮使用直接壓片或者干法壓片的工藝，避免工藝引起的產品講解，收率降低。在固體制劑研究中原料的化學和物理性質對制劑的設計具有重要的影響，化學性質包括含量、有關物質、重金屬、硫酸鹽、殘留溶劑、水分等，特別是雜質的控制應在固體制劑設計中充分考慮雜質水平的增加，例如同一化合物不同的晶型所具有的藥理作用是不同的甚至是相反的，粒徑的不同最終制劑的生物利用度也不同等，因此原料的物理性質和化學性質一樣重要，特別是對制劑設計和臨床生物利用度有影響的性質要進行控制和檢測。以下主要分析討論原料的物理性質對固體制劑工藝設計的影響：

1原料的吸濕性

如果制劑產品的原料吸濕性較強，工藝設計中應注意在制粒的過程中就應該控制環境的濕度，如果不控制操作環境的溫濕度，原料的水分就會超標，最終導致成品的質量受到影響，造成成品合格率降低，因此此類原料在工藝設計中應對其操作環境進行監測控制，避免工藝過程中原料吸濕變化。

2原料容易受光線影響

部分原料可能光照對其質量有直接或潛在的影響，因此此類原料在工藝設計時應注意到該特性，在其生產過程或包裝上要注意光線的使用，應該去一定的措施保護原料不受光線的影響。

3原料物理性質

對釋放、溶出、均一性影響的討論一些難容性原料的不同晶型或者粒徑可能具有不同的溶解度，因此原料的物理性質會影響到將來做成制劑后的產品的釋放溶出和生物利用度；另外原料本身結晶工藝改進后可能會產生不同形狀的顆粒，例如混合時圓形顆粒就容易達到混合均勻的目的，但是長條狀或者針狀的結晶顆粒就不易混合均勻。由于上述的原料的性質都有可能影響到最終產品，因此商業化生產時API的性質一定要保證與用于臨床試驗批所使用的物料具有相同的性質（檢測方法必須相同）。

4顆粒大小及其分布

顆粒大小可能具有不同溶解速度進而被機體吸收，所以有此現象的原料的粒徑應進行處理保證每次粒徑都在標準要求的范圍內。當API在處方中比例較低時，粒徑過大就可能造成API分布不均勻，但是也可以通過輔料的選擇進行改善例如直接壓片中選擇與API粒徑分布類似的混合減少API混合后再分離現象的發生。物料顆粒形狀可能會影響物料大部分性質例如：密度、可壓性等，特別是直接壓片的固體尤其要注意每次使用的物料形狀是否相似，這可能是批間差異的一個原因。

5顆粒表面性質

顆粒的表面性質也會影響物料的大部分性質，例如類似于顆粒的大小一樣粗糙的顆粒就不如光滑的顆粒流動性好，許多物料本身會有許多內在的孔隙，內在的孔隙也會影響物料的吸收和溶解速度等，當這種性質在在制劑的溶出或者吸收中其主導作用時，就必須對物料的此種性質進行控制和研究。

6粉末及粉末流的粘連部分

原料具有一定的黏附性，物料本身容易聚集，對于此種物料應從制劑工藝設計時加以改進，比如采用濕法制粒工藝使API與其他輔料一塊制備成流動性良好的顆粒。

7可壓縮性

可壓縮性是由物料很多其他性質決定的，比如密度，性質等等，雖然部分API本身可壓縮性較差，但是可以通過處方中其它物料進行調節。固體制劑中壓片，膠囊填充、滾壓制粒等方面需要考慮，在這幾個工藝過程中要保證物料始終具有較好的可壓縮性，例如壓片，壓片機是快速旋轉的，對于每個劑量來說壓的時間很短，如果壓縮不好就不能很快成片子就沒有辦法滿足生產需要。此外不同物料廠家可能都符合同一質量標準例如藥典，但是不同廠家生產的物料質檢還是有一定差異的，不同的物料或者API可能會對最終制劑產品的質量造成影響。例如：微晶纖維素有很多種規格PH101、PH102、PH301等等，不同型號之間可能都能滿足藥典的要求但是他們之間還是有較大的區別的，PH101粒徑約是PH102的1倍，相對于PH101來說PH102的流動性和可壓性更好。

參考文獻:

[1]中華人民共和國衛生部藥品生產質量管理規范2010年修訂

[2]國家食品藥品監督局藥品認證管理中心藥品GMP指南口服固體制劑2011年8月版

[3]劉剛淺談口服固體制劑在新版GMP下的工藝設計黑龍江科技信息2013年第26期

作者:董海燕 高環 單位:華北制藥華勝有限公司