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1流行病學

因疾病定義及研究方法不同，發病率不一。德國16歲以下兒童除外繼發于系統疾病者，ILD每年新發病率為1．32/百萬，大多在生后第1年內診斷［3］。英國和愛爾蘭一項只納入經肺活檢診斷為兒童ILD的研究顯示發病率為3．6/百萬［4］。兒童ILD約10%為家族遺傳性［5］，病死率約15%［4］。目前發病率呈上升趨勢。中國目前尚缺乏發病率數據，但近年來病例報道漸多，參考國外的發病率，我國ILD患兒人數眾多，所以提高對兒童ILD的診斷水平和及時救治迫在眉睫。

2病因

兒童ILD與成人相比，病因有很大差異，還包含代謝性、先天性及吸入性因素。常見的病因有4類:①與肺泡結構紊亂有關的ILD;②與全身疾病有關的ILD;③嬰兒期特有的ILD;④與環境暴露有關的ILD。法國罕見肺疾病中心的一項前瞻性研究表明兒童ILD男女發病性別比為0．9，診斷時年齡中位數為1．5歲，明確病因的占72．7%，其中表面活性物質功能遺傳性缺陷、肺泡蛋白沉積癥、肺含鐵血黃素沉積癥、結節病約占1/2［6］。

3分類

3．1按發病年齡分類

兒童ILD按發病年齡分為嬰兒特有的ILD及非嬰兒特有的ILD［7］。嬰兒特有的ILD:①彌漫性肺發育異常(如先天性肺泡發育不良、ACD－MPV);②肺生長發育異常:因羊水過少、先天性膈疝、胸腔占位等所致的肺發育不全;慢性新生兒肺疾病;染色體異常如21－三體綜合征;先天性心臟病;③表面活性物質功能遺傳性缺陷:SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2．1/TTF1等基因突變;肺泡蛋白沉積癥;賴氨酸尿性蛋白耐受不良;④病因尚不明確:如肺間質糖原累積癥、NEHI。非嬰兒期特有的ILD:①免疫功能正常者的ILD:見于感染及感染后(尤腺病毒感染)、環境因素(過敏原、毒物、加濕器消毒劑［8］等吸入)、嗜酸細胞性肺炎、急性間質性肺炎(AIP)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、特發性肺含鐵血黃素沉積癥;②免疫功能抑制者的ILD:見于機會性感染、化療、放療或藥物反應、移植或排斥反應;③與全身疾病相關的;④未分類的ILD:如終末期疾病、經組織病理未明確診斷的。

3．2按原發于肺部還是繼發于全身性疾病分類

原發于肺部的ILD:包括肺泡出血綜合征、吸入綜合征、肺部生長發育異常、藥物或放射性物質導致的肺疾病、過敏性肺炎、感染或感染后的慢性肺疾病、NEHI、肺泡蛋白沉積癥、慢性嗜酸細胞肺炎、肺間質糖原累積癥、肺血管異常、肺泡微石癥、表面活性物質功能遺傳性缺陷等。繼發于全身性疾病的ILD:見于結締組織疾病如系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎、系統性硬化、混合型結締組織病、類風濕關節炎等、NKX2．1/TTF1突變所致的腦－肺－甲狀腺綜合征、Goodpasture綜合征、先天性角化不良、免疫缺陷和淋巴組織增生異常、郎格漢斯組織細胞增生癥、尼曼－匹克病、粘多糖病、惡性腫瘤、神經皮膚綜合征、賴氨酸尿性蛋白耐受不良、結節病等。然而，一些ILD沒有明確病因，也缺乏全身性疾病的提示，需要肺活檢經組織病理學協助分類。

4臨床表現

兒童ILD常有以下臨床表現:①新生兒出現不能解釋的呼吸衰竭，或早產兒存在與其并發癥不相符的慢性肺部疾病;②小嬰兒出生后幾月內，出現急性病毒性呼吸道感染及呼吸衰竭、高碳酸血癥及持續性低氧血癥;③嬰兒或兒童有持續氣促、濕啰音、低氧血癥、慢性咳嗽;④嬰兒和低齡兒童出現喂養困難、體重不增、胃食管反流;⑤大齡兒童出現運動耐力下降及杵狀指;⑥患兒有肺疾病家族史或同胞中有類似疾病;⑦肺部影像學呈原因不明的彌漫性浸潤改變。

5鑒別診斷

兒童ILD診斷應遵循程序性診斷策略。首先需除外其他更常見的疾病如囊性纖維化、先天性/獲得性免疫缺陷、先天性心臟病、支氣管肺發育不良、肺部感染和胃食管反流、吞咽功能障礙、喉、氣管及食管解剖學異常等。

6診斷

診斷時需考慮兒童肺發育及成熟狀態、免疫、遺傳因素，然后進一步完善病原學、血清免疫學、遺傳基因、肺活檢等。需評估病情的嚴重程度，相關因素包括低氧血癥、肺功能、肺動脈高壓、生長發育狀態、免疫功能、家族史、疾病加重或好轉的趨勢［9］。感染、吸入、機械通氣的氣壓傷或高氧性肺損傷可導致病情惡化［10］。

6．1病史

不能解釋的新生兒呼吸衰竭，需考慮表面活性物質功能遺傳性缺陷及其他嬰兒特有的ILD;足月嬰兒除呼吸增快外，無其他表現，需考慮NEHI;喂養困難需考慮吸入性肺炎;咯血提示肺泡出血綜合征;發熱、急性呼吸道感染提示感染性疾病;暴露于鳥類或有機粉塵環境提示過敏性肺炎;有結締組織疾病、免疫缺陷病時，ILD可能繼發于全身性疾病;有骨髓增生不良的家族史或過早毛發灰變需考慮先天性角化不良;有慢性肺疾病家族史或同胞受累提示遺傳性ILD。

6．2查體

紫紺、杵狀指提示病情嚴重。晚期ILD可出現肺動脈高壓、肺源性心臟病。慢性和進展期病例可出現生長發育遲緩。還應注意肺外表現，如皮膚、眼睛、指甲、淋巴結異常，貧血、肝脾腫大等。

6．3遺傳學檢測

目前與兒童ILD發病相關基因研究包括:①表面活性物質功能遺傳性缺陷與SFTPB、SFT-PC、ABCA3或NKX2．1基因突變有關。②部分ACD－MPV的新生兒存在FOXF1缺失或變異［11］，或親代為該基因的鑲嵌型，可導致子病，對有家族史的家庭應進行遺傳咨詢［12］。③粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子受體a鏈基因與肺泡蛋白沉積癥發病相關。此外該病還與CSF2RA［13］及甲硫氨酰tRNA合成酶(MARS)基因［14］突變有關。④FLNA基因突變與致死性囊性肺疾病有關。⑤GATA－2轉錄因子突變與免疫缺陷、感染有關，有研究顯示該基因變異可以兒童間質性肺疾病為首發臨床表現［15］。⑥COPA變異與自身免疫性關節炎、血管炎及慢性肺疾病有關，其a亞基變異可導致遺傳性自身免疫介導的間質性肺疾病［16］。⑦淋巴細胞間質性肺炎與STAT3［17］和LRBA［18］變異有關。

6．4肺功能

ILD是限制性通氣障礙，但一些類型也表現為阻塞性通氣障礙，如閉塞性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎及過敏性肺炎。肺功能檢查指標包括:①呼吸量:包括一秒鐘用力呼氣量(FEV1)、最大肺活量(FVC)，常有FVC和FEV1下降，FEV1/FVC正常或增高。②肺容量:肺總容量(TLC)正常或下降，殘氣量(RV)/TLC增高。③單次呼吸一氧化碳彌散能力(DL-CO)下降。

6．5影像學

6．5．1胸部X線片呈彌漫性網點狀或磨玻璃樣影，但缺乏特異性。NEHI則表現為正常、過度充氣或支氣管周圍袖套征。

6．5．2CT優于胸部X線片，可減少肺活檢的需要并確定肺活檢部位。高分辨CT(HRCT)能更好地顯示間隔增厚、磨玻璃樣影、馬賽克樣衰減、肺囊腫、結節和實變。在病變程度、分布和嚴重度上，與疾病有更好的相關性。對于顯著呼吸急促的患兒，可用麻醉或控制通氣高分辨CT(CV－HRCT)減少運動偽差，獲得更清晰的影像。

6．6支氣管肺泡灌洗

可鑒別感染、吸入及出血;對一些類型如朗格漢斯組織細胞增生癥、肺泡蛋白沉積癥、溶酶體貯積癥、結節病及過敏性肺炎有診斷意義。

6．7肺活檢

為診斷ILD的金標準。僅有肺部表現、無其他系統疾病的患兒，無創檢查不能確定診斷者，可經肺活檢協助診斷。每種組織病理改變都與特定的病因或潛在的全身性疾病相關。常見的組織病理類型包括肺泡蛋白沉積癥(PAP)、細胞間質性肺炎、嬰兒慢性肺炎(CPI)、脫屑性間質性肺炎(DIP)、彌漫性肺泡損害/急性間質性肺炎(DAD/AIP)、淋巴細胞間質性肺炎(LIP)/濾泡性細支氣管炎、非特異性間質性肺炎(NSIP)等。經胸腔鏡肺活檢和開胸活檢的診斷率接近，但前者的手術持續時間、住院時間及胸腔引流時間更短。不推薦經支氣管肺活檢，因其組織量相對少，對彌漫性肺疾病的診斷價值有限。

7治療

兒童ILD的治療方法包括:

7．1支持治療

減少煙及其他吸入性刺激物的暴露、營養支持、氧療、鍛練、規范疫苗接種等。

7．2特異治療

抗感染、應用支氣管擴張劑、改善吞咽及返流、回避過敏原、對肺泡蛋白沉積癥進行全肺灌洗。

7．3糖皮質激素

應用范圍有結締組織疾病所致的ILD、過敏性肺炎、淋巴細胞間質性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、結節病、毛細血管炎。此外，表面活性物質功能遺傳性缺陷、彌散型肺間質糖原累積癥、感染后的細支氣管炎應用激素可能有效。

7．4其他藥物

氯喹或羥氯喹對部分ILD有改善作用，包括脫屑性間質性肺炎、淋巴細胞間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、肺出血綜合征/毛細血管炎。或用環磷酰胺、麥考酚酸嗎乙酯、硫唑嘌呤代替羥氯喹;甲氨喋呤、環孢霉素A、大劑量靜脈丙球亦有應用。此外，中醫治療較單純西醫治療有許多優點，如對肺纖維化效果好，不良反應小，目前漸成為研究熱點。

7．5肺移植

對上述治療無反應的嚴重進展期患兒，符合肺移植標準時可進行肺移植，5年生存率約50%。

8結論

綜上，兒童間質性肺疾病是嚴重危害兒童健康的一類疾病，在過去近20年內，兒童ILD的研究進展巨大，但仍有諸多問題亟待解決:ILD發病機制尚不明確;缺少多中心、隨機對照、雙盲的臨床試驗;藥物評價標準不統一;更有效的抗纖維化藥物治療待探討等。期待未來加強臨床－影像－病理多學科、多中心合作，在兒童ILD基礎領域及臨床治療上取得更大突破。

作者：錢晨；楊愛君 單位：首都醫科大學附屬北京友誼醫院兒科