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摘要:肌腱病發(fā)生的主要原因是肌腱修復異常。糖尿病可能影響損傷肌腱的修復過程，故糖尿病患者是肌腱病高危人群。糖尿病對肌腱修復的影響涉及肌腱細胞、肌腱干細胞、細胞外基質(zhì)及肌腱中其他組織等多方面。該文分別從細胞、細胞外基質(zhì)和血管神經(jīng)3方面對糖尿病影響肌腱修復的分子生物學機制作一綜述。

關(guān)鍵詞:糖尿??；肌腱修復；細胞；細胞外基質(zhì)

糖尿病是一種代謝性疾病，隨著人口老齡化進程加快，其發(fā)病率呈上升趨勢［1］。糖尿病可導致骨骼運動系統(tǒng)出現(xiàn)功能紊亂，且與肌腱相關(guān)疾病關(guān)系密切［2］。糖尿病患者肌腱組織不但運動耐受力會降低，其功能活動也可受到影響。肌腱主要由高度分化的膠原纖維和不同的結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)成，后者包括蛋白聚糖和糖蛋白等［3］。與非糖尿病人群相比，糖尿病患病人群的肌腱相關(guān)疾?。‰觳　⒓‰鞊p傷、腱鞘粘連和肌腱修復障礙等）發(fā)生率明顯增加［4］，術(shù)后感染率也增加，而肌腱修復能力降低［5］。與正常小鼠相比，糖尿病小鼠髕腱組織學表現(xiàn)為更黃、更暗，其肌腱冠狀面積和橫截面積均增大，組織脆性增加，而生物力學性能及抗拉伸強度降低［6］。除改變肌腱組織學形態(tài)及性狀外，糖尿病還可減小損傷肌腱愈合的面積［7］，破壞肌腱內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響肌腱中的細胞［8－9］。肌腱病發(fā)生的關(guān)鍵在于肌腱的異常修復。研究發(fā)現(xiàn)，肌腱修復過程分為3個階段，分別為炎癥期、修復期及增殖和重塑期，且這3個階段存在時間重疊［10］。依據(jù)臨床表現(xiàn)，肌腱的修復愈合方式可分為外源性愈合和內(nèi)源性愈合2種。外源性愈合主要是瘢痕愈合，纖維瘢痕形成可導致修復后的肌腱應(yīng)力弱于原生肌腱，故該方式易致肌腱功能不完整和肌腱損傷復發(fā)；內(nèi)源性愈合主要通過內(nèi)在的肌腱干細胞分化完成，可實現(xiàn)完全愈合。因此，促進肌腱的內(nèi)源性愈合，激活肌腱干細胞是修復肌腱并恢復其功能的關(guān)鍵。糖尿病患者患肌腱病的概率高于正常人，且高糖環(huán)境會影響損傷和斷裂的肌腱修復過程。糖尿病患者的肌腱可能因過多的成肌纖維分化而發(fā)生膠原沉積紊亂及瘢痕形成過度［10－11］。

1高糖環(huán)境對肌腱組織中細胞的影響

1．1高糖環(huán)境對肌腱細胞的作用

肌腱細胞是肌腱組織中主要的細胞類型，對肌腱細胞外基質(zhì)有調(diào)控作用，而高糖環(huán)境可使其發(fā)生改變。Wu等［8］對鼠肌腱細胞進行體外實驗后發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境可抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號轉(zhuǎn)導通路，降調(diào)Egr1表達，并抑制其他成腱相關(guān)基因如Mkx、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）－β1、Col1a2及Bgn等表達，從而抑制肌腱細胞修復。Poulsen等［12］通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，低糖環(huán)境中的氧化應(yīng)激可使肌腱細胞保持活力和促進膠原合成增加，高糖環(huán)境則會誘導肌腱細胞凋亡，加重肌腱損傷，并延長肌腱修復時間。Wu等［13］通過對大鼠肌腱細胞進行體外實驗還發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境可激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）信號轉(zhuǎn)導通路，使成脂轉(zhuǎn)錄因子、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ和CCAAT／增強子結(jié)合蛋白（C／EBP）表達上調(diào)，從而增加肌腱細胞成脂分化的潛能，且可減少肌腱細胞遷移，促進脂質(zhì)沉積，導致肌腱細胞向脂肪細胞表型改變。綜上所述，高糖環(huán)境可使肌腱細胞修復能力下降，并促進肌腱細胞凋亡和非腱向分化。

1．2高糖環(huán)境對肌腱干細胞的作用

肌腱組織中還有少量的肌腱干細胞，它們在肌腱組織中發(fā)揮著重要作用，其分化對于肌腱損傷后的內(nèi)源性愈合有著重要的影響，而其衰竭和非腱向分化則可能是導致糖尿病肌腱發(fā)生病理改變的關(guān)鍵［14－15］，且肌腱干細胞自身功能紊亂會影響肌腱修復過程。研究表明，糖尿病大鼠肌腱組織的前列腺素（PGE）2表達水平增高［16］，PGE2對肌腱干細胞有雙向作用，低濃度的PGE2可增強肌腱干細胞的活力和功能，而高濃度的PGE2則促進肌腱干細胞的非腱向分化并抑制其功能［17］。高表達的PGE2可以通過激活磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）／Akt信號轉(zhuǎn)導通路促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）－2的釋放，而BMP－2能誘導體外大鼠肌腱干細胞的成骨分化［18］。PGE2還可以通過環(huán)腺苷酶（cAMP）／蛋白激酶A（PKA）－C／EBP信號轉(zhuǎn)導通路促進胰島素樣生長因子（IGF）－1的表達上調(diào)，而BMP－2和IGF－1可以介導PGE2誘導肌腱干細胞的成脂分化。Lin等［19］研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境會通過下調(diào)Scx和Col1a1基因以及腱調(diào)蛋白（TNMD）的表達，抑制肌腱干細胞的增殖能力，促進其凋亡，導致肌腱干細胞分化能力下降，影響肌腱的修復過程。綜上所述，高糖環(huán)境可促進肌腱干細胞的非腱向分化，并且使得肌腱干細胞自身增殖能力下降，從而影響肌腱修復過程。

1．3高糖環(huán)境對炎癥細胞的作用

研究表明，在肌腱修復階段使用抗炎藥物會影響修復后的肌腱承受力和肌腱微結(jié)構(gòu)，從而影響肌腱修復［20－22］。肌腱修復過程中，除肌腱細胞和肌腱干細胞參與外，很多炎癥細胞及其分泌的細胞因子也可能參與其中。研究證實，肌腱損傷后巨噬細胞會被募集，參與肌腱組織的再生和修復［23］，并通過促進CD206和Fizz1表達激活TGF－β信號轉(zhuǎn)導通路，增加Ⅰ型膠原釋放，從而修復損傷的肌腱［24－26］。巨噬細胞在肌腱修復早期的炎癥階段和晚期的重塑階段可出現(xiàn)聚集，其數(shù)量隨肌腱的不斷修復而增加［27］。Ackerman等［10］研究顯示，高糖環(huán)境可改變肌腱組織中巨噬細胞的極性，尤其可聚集并過度激活M2型巨噬細胞，促進其表達CD206、Fizzi1等蛋白。而上述蛋白可上調(diào)肌腱組織中Col3a1和Col1a1基因的表達，從而導致瘢痕組織體積過大，使得修復后肌腱組織機械性能（承受力、硬度和抗牽張能力）下降，最終影響肌腱修復。

2高糖環(huán)境對細胞外基質(zhì)的作用

肌腱組織的細胞外基質(zhì)主要由膠原組織構(gòu)成，還包括蛋白多糖、糖蛋白、彈性蛋白纖維及大量細胞因子等成分。而高糖環(huán)境同樣會影響肌腱組織中的細胞外基質(zhì)。Wu等［8］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會破壞大鼠的肌腱纖維組織，使纖維間隙增大。研究表明，高糖環(huán)境可阻礙肌腱組織中膠原的產(chǎn)生，使晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）增多，而AGE與膠原纖維之間形成交叉連接［28］，并且交叉連接逐漸替代原本膠原纖維之間的連接，導致膠原纖維功能紊亂，使得肌腱生物性能（承重、抗牽拉等能力）降低［29－30］，影響肌腱修復效果［31］。Ahmed等［29］通過對糖尿病大鼠的受損肌腱進行研究發(fā)現(xiàn)，其細胞外基質(zhì)內(nèi)雙糖鏈蛋白多糖（Biglycan）含量下降，而肌腱組織內(nèi)的肌腱干細胞需要在由Biglycan和人纖調(diào)蛋白（Fibromodulin）組成的獨特微環(huán)境內(nèi)才能保持穩(wěn)態(tài)，Biglycan含量降低會破壞肌腱干細胞所需的微環(huán)境，并且會激活BMP信號轉(zhuǎn)導通路，誘導肌腱干細胞成骨分化［32］，從而影響肌腱修復。另有研究發(fā)現(xiàn)，受損的糖尿病肌腱組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），如MMP－3、MMP－9和MMP－13等相關(guān)基因表達水平下降會導致修復后的肌腱機械強度降低［29，33］，影響肌腱修復［29，34］。MMP相關(guān)基因表達異?？善茐钠渑c組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）之間的平衡［35］，由此導致膠原組織降解，進而破壞肌腱組織的完整性。此外，短期高糖環(huán)境的刺激會使修復的肌腱組織出現(xiàn)軟骨化現(xiàn)象，這也可能導致肌腱修復后出現(xiàn)長期退化［31］。

3高糖環(huán)境對血管和神經(jīng)的作用

除肌腱細胞、肌腱干細胞和細胞外基質(zhì)外，肌腱組織中的血管和神經(jīng)在肌腱修復過程中也具有至關(guān)重要的作用。研究報道，充分的血液循環(huán)供應(yīng)和神經(jīng)元分布有利于肌腱受損部位膠原蛋白的合成［36］。糖尿病的常見并發(fā)癥包括外周神經(jīng)和血管損傷。目前有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者及大鼠的肌腱組織內(nèi)血管生成減少［37］，糖尿病患者肌腱組織的神經(jīng)生長因子（NGF）和神經(jīng)激肽（NK）1水平降低，NGF和NK1水平的下調(diào)可能導致肌腱干細胞減少及血管發(fā)生不充分［38］；高糖環(huán)境中MMP的低表達也會抑制血管發(fā)生［39］，而早期的血管發(fā)生有利于炎癥細胞和成纖維細胞的進入，并促進相關(guān)生長因子以及細胞因子的釋放，因此高糖環(huán)境可通過抑制早期血管發(fā)生影響肌腱修復［34］。在正常機體內(nèi)，肌腱損傷后會有大量的神經(jīng)以及神經(jīng)元長入，放大和微調(diào)炎癥，調(diào)節(jié)肌腱再生過程［40］。但Bring等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠受損肌腱內(nèi)長入的神經(jīng)明顯受到抑制，并且神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生改變，數(shù)量也明顯減少，影響受損部位膠原蛋白合成以及肌腱再生調(diào)節(jié)，從而影響肌腱修復。

4結(jié)語

糖尿病影響損傷肌腱修復的相關(guān)研究已從形態(tài)學和生物力學水平逐漸深入到組織病理學、細胞學和分子生物學水平。糖尿病對肌腱修復過程的影響極大，提示其中可能存在復雜的機制。糖尿病肌腱的產(chǎn)生并非單純由肌腱組織局部葡萄糖濃度升高所致，可能與機體胰島素水平、局部炎癥反應(yīng)、肌腱組織周圍神經(jīng)血管改變等多方面因素有關(guān)，是局部多種病變的結(jié)果，其機制必然是復雜的。了解病理狀態(tài)下的肌腱修復機制，既有利于預(yù)防疾病的發(fā)生，也有助于治療過程中把握其中關(guān)鍵的靶點，通過干預(yù)影響疾病進程，并改變疾病的結(jié)局或預(yù)后。糖尿病患者肌腱組織中肌腱干細胞的非腱向分化及其機制、胰島素代謝對肌腱修復過程的影響及局部炎癥反應(yīng)和巨噬細胞對糖尿病肌腱的調(diào)控機制等問題，有待進一步研究加以明確。

作者：楊仁豪 虞佩 王蕾 單位：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院骨科