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摘要:從調(diào)控免疫器官、免疫細胞相關(guān)功能，增強免疫細胞因子活性，抑制腫瘤細胞生長、增殖及腫瘤血管的形成，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，改變腫瘤細胞的周期分布，阻斷炎癥信號通路傳導(dǎo)及抑制端粒酶活性等方面對近10年來淫羊藿苷抗腫瘤的作用研究概況進行總結(jié)，為淫羊藿苷治療腫瘤提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞:淫羊藿苷;抗腫瘤;免疫調(diào)節(jié);綜述

淫羊藿具有溫補腎陽、祛風(fēng)除濕、強筋骨等多種功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究［1］表明，其主要活性成分淫羊藿苷(icarrin，ICA)具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善心血管功能、抗氧化、增加免疫活性及抗腫瘤等多種作用。淫羊藿苷抗腫瘤作用的研究多集中在其抑制腫瘤細胞生長、增殖及腫瘤血管的形成，誘導(dǎo)細胞分化，促進細胞凋亡，改變細胞周期分布，阻斷炎癥信號通路傳導(dǎo)及抑制端粒酶活性等方面。隨著腫瘤生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)研究的不斷深入，人們逐步認識到惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅取決于腫瘤細胞本身，還與腫瘤細胞的免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究證實，ICA能夠改善免疫器官、免疫細胞等相關(guān)功能，增強免疫細胞因子活性，從而調(diào)控腫瘤免疫功能。

1ICA靶向腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用研究

1．1對免疫器官的調(diào)節(jié)作用

胸腺和脾臟在中樞和外周免疫器官中占據(jù)著重要位置，介導(dǎo)外周淋巴器官的發(fā)育成熟和全身免疫調(diào)節(jié)過程。陳發(fā)菊等［2］研究發(fā)現(xiàn)，ICA對快速衰老小鼠的脾臟和肝臟具有顯著的保護作用，其機制可能與許多研究報道過的氧化應(yīng)激原理相似。ICA可使超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性增強，進而提高清除體內(nèi)自由基的能力，表現(xiàn)出對免疫器官的保護作用。袁嘉瑞等［3］研究表明，ICA對Lewis肺癌小鼠的抑制作用呈劑量相關(guān)性，能有效降低實體瘤生長指數(shù)，但對機體免疫器官的影響較小。趙連梅等［4］對化療藥環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠灌胃ICA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)及脾淋巴細胞數(shù)量明顯增加(P＜0．01)，表明ICA能逆轉(zhuǎn)化療后小鼠的免疫抑制狀態(tài)，并提高小鼠免疫功能。

1．2對免疫細胞的調(diào)節(jié)作用

1．2．1對T、B淋巴細胞的調(diào)節(jié)作用T淋巴細胞起源于骨髓的干細胞，隨血液循環(huán)到達胸腺后發(fā)育成熟，并參與和調(diào)節(jié)機體的體液免疫應(yīng)答。作為免疫細胞，它具有直接殺傷靶細胞、輔助或抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體的作用。T淋巴細胞根據(jù)細胞表型分為Th1和Th22種，而ICA能夠刺激淋巴細胞增殖，促進T、B淋巴細胞的分泌，并誘導(dǎo)Th1和Th2淋巴細胞分泌相關(guān)的細胞因子，同時增強小鼠腹腔中巨噬細胞的活性，加強對異體細胞及靶細胞的殺傷力，從而增強機體細胞免疫和體液免疫［5］。ICA可抑制Th2細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，因白細胞介素(IL)－2基因的轉(zhuǎn)錄直接影響T淋巴細胞的活化，研究推測其機制是ICA阻止T淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核內(nèi)，阻斷IL-2基因轉(zhuǎn)錄，從而阻礙T淋巴細胞活化，進而抑制體液免疫應(yīng)答過程［6］。另外ICA能刺激樹突狀細胞趨向成熟，只有成熟的樹突狀細胞才能表現(xiàn)出較強的抗原提呈能力，且能激活初始T、B淋巴細胞，并加速T、B淋巴細胞的增殖［7］。從免疫衰老角度而言，T、B淋巴細胞在免疫衰老的過程中起著關(guān)鍵作用，與核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路介導(dǎo)CD4+T淋巴細胞凋亡的機制密切相關(guān)［8－10］。1．2．2對巨噬細胞的調(diào)節(jié)作用巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中占據(jù)著重要的地位，其不同的表型、生物學(xué)特性及功能在不同的群體、組織和器官中具有異質(zhì)性。Licastro等［11］研究ICA對脂多糖(LPS)刺激產(chǎn)生的小鼠腹腔巨噬細胞炎癥及酵母多糖誘導(dǎo)的腹膜炎模型的保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICA能延長腹膜炎小鼠的存活時間，抑制大量白細胞流入腹腔，推測ICA具有明顯的抗炎作用，此作用可能是通過調(diào)節(jié)炎癥細胞因子，抑制小鼠腹腔巨噬細胞磷酸化p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白的表達來實現(xiàn)的。另有研究［12］表明，ICA對氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)所引起的巨噬細胞損傷有保護作用，并在一定濃度范圍內(nèi)與濃度呈正相關(guān)，不但能明顯減輕ox-LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)沉積和氧化損傷等，而且呈現(xiàn)出細胞高活性狀態(tài)，從而降低細胞凋亡率。

1．3對免疫細胞因子的調(diào)節(jié)作用

在免疫應(yīng)答過程中，免疫細胞一方面與細胞之間發(fā)揮著直接的作用;另一方面是通過免疫分子發(fā)揮間接作用，特別是通過細胞因子的調(diào)節(jié)作用來實現(xiàn)。趙連梅等［13］研究表明，ICA能顯著增加經(jīng)免疫抑制劑誘導(dǎo)的小鼠腹腔中巨噬細胞和脾細胞分別產(chǎn)生的腫瘤壞死因子－α(TNF-α)及IL-12等細胞因子的含量，從而增強小鼠的特異性和非特異性免疫對腫瘤細胞的殺傷力。ICA能抑制IL-6蛋白的表達，表現(xiàn)出一種保護性反應(yīng)［14］。

2ICA的其他抗腫瘤作用研究

2．1抑制腫瘤細胞的增殖、生長及新生血管的形

成腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤血管的形成密切相關(guān)，血管內(nèi)充盈的血液成為腫瘤細胞的“培養(yǎng)皿”，促進腫瘤細胞的增殖和生長。因此，抑制腫瘤血管生成在一定程度上可以減少腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。鄭傳銘等［15］研究表明，ICA可能通過其促進活性氧(ROS)蛋白高表達，抑制SOD和B淋巴細胞瘤－2(Bcl-2)的表達，從而抑制甲狀腺癌B-CPAP細胞增殖、生長。王偉等［16］研究顯示，ICA有抑制腫瘤血管形成的作用。

2．2誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

兔抗人單克隆抗體(Bax)及Bcl-2mRNA和蛋白的表達在細胞凋亡過程中起著主導(dǎo)作用。ICA可干預(yù)食管癌細胞EC9706，刺激Bax促凋亡蛋白表達，降低Bcl-2蛋白表達水平，破壞細胞膜完整性，從而啟動凋亡程序，加速腫瘤細胞的凋亡，Bax/Bcl-2的比值隨著ICA濃度升高而增大，并呈濃度依賴性［17］。此外，ICA參與人體免疫調(diào)節(jié)機制過程，能提高抗炎、抗病毒通路中NF-κB的活性和誘導(dǎo)p65的高表達，加速淋巴細胞凋亡，從而延緩免疫衰老［18］。ICA還以劑量依賴性的方式抑制急性早幼粒細胞白血病(APL)細胞增殖，從而誘導(dǎo)APL細胞凋亡［19］。

2．3阻滯NF-κB炎癥信號通路

腫瘤微環(huán)境中的周圍組織在炎癥刺激下，促使炎癥細胞分泌大量的炎癥介質(zhì)，其介導(dǎo)各種信號通路增加受損組織相關(guān)蛋白的表達，從而抑制周圍受損的組織修復(fù)。ICA具有很強的抗炎作用，體現(xiàn)在對NF-κB信號通路及p65磷酸化的抑制，進而阻礙相關(guān)炎癥因子［TNF-α、IL-6、環(huán)氧化酶－2(COX-2)］和iNOSmRNA的表達，延緩炎性疾病的發(fā)生與發(fā)展［20］。付曉霞等［21］研究表明，ICA可阻礙內(nèi)皮細胞表面的CX3CL1/CX3CR1及NF-κB/TNF-α信號通路，進而抑制人趨化因子CX3CL1誘導(dǎo)的單核細胞向人臍靜脈內(nèi)皮細胞的遷移及黏附。此外，ICA對組蛋白去乙酰化酶SIRT6(衰老調(diào)節(jié)因子)酶活性有最大的激活作用，通過上調(diào)動物組織和細胞模型中SIRT6蛋白的表達、下調(diào)NF-κB(p65)蛋白的表達來抑制心臟炎癥反應(yīng)［22］。在研究ICA對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的治療作用中發(fā)現(xiàn)，ICA確實具有擬雌激素樣作用，可通過提高血清轉(zhuǎn)化生長因子－β(TGF-β)的水平來發(fā)揮抗炎作用，從而達到治療自身免疫性腦脊髓炎的作用［23－24］。

2．4改變腫瘤細胞的周期分布

不同濃度梯度的ICA將NB4白血病細胞周期阻滯于G1期，并呈現(xiàn)時間和劑量依賴性［25－26］。通過對ICA在體內(nèi)、外增強輻射介導(dǎo)的抗增殖作用研究發(fā)現(xiàn)，ICA可將細胞周期阻滯于G2/M期，同時下調(diào)NF-κB和該轉(zhuǎn)錄因子監(jiān)測的抗凋亡基因產(chǎn)物，從而促進細胞凋亡，說明ICA具有改變腫瘤細胞周期的時相分布，抑制腫瘤生長的作用［27］。另外，通過對ICA干預(yù)后的膽囊癌細胞和結(jié)腸直腸癌細胞研究發(fā)現(xiàn)，ICA及其衍生物可抑制NF-κB活性，從而阻止細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT)等促增殖基因的激活，分別導(dǎo)致膽囊癌細胞和結(jié)腸直腸癌細胞中G0/G1和G2/M期細胞周期停滯［28－29］。ICA可阻止細胞有絲分裂的進程，將大 多數(shù)內(nèi)皮細胞周期阻滯于G2/M期，增強細胞增殖作用［30］。

2．5抑制端粒酶的活性

端粒酶是一種能以自身的RNA模板合成端粒重復(fù)序列的核蛋白反轉(zhuǎn)錄酶，在人體正常組織中處于抑制狀態(tài)。而大多數(shù)的惡性腫瘤細胞屬于無限增殖細胞，其端粒酶活性呈現(xiàn)活躍狀態(tài)，因而端粒酶活性是否受抑制常作為一種監(jiān)測腫瘤，判斷腫瘤良、惡性的方式。張玲等［31］研究表明，ICA抑制HL-60細胞端粒酶活性具有時間依賴效應(yīng)，表明ICA對端粒酶具有很強的抑制作用。葛林阜等［32］研究表明，ICA作用于HL-60細胞72h后可對端粒酶活性產(chǎn)生明顯抑制作用，與全反式維甲酸(ATRA)作用相同。

3結(jié)語

ICA是一種新型的生物免疫調(diào)節(jié)劑和誘導(dǎo)分化劑，具有改善機體免疫功能，抑制腫瘤細胞的增殖、生長和腫瘤血管的生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，改變腫瘤細胞的周期分布，抑制端粒酶的活性等作用，從而控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比，ICA能夠參與腫瘤免疫調(diào)節(jié)，降低對周圍正常組織細胞的殺傷力。若將ICA與分子靶向藥物(小分子酪氨酸激酶抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用于現(xiàn)代腫瘤的治療，互為聯(lián)動，點面結(jié)合，整體和局部同治，注重機體免疫調(diào)節(jié)和靶點的雙重調(diào)控，則有望提高臨床抗腫瘤的作用效力。

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作者：陸婷婷 柯玲玲 湯磊磊 王立宇 單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院