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摘要：環狀rna(circRNA)是一類廣泛存在于真核細胞中的非編碼RNA，不同于線性RNA，circRNA通過反式剪接的方式形成一個共價閉合的環狀結構，該結構使其具有高度穩定性和生物保守性。近期研究顯示，circRNA在多種腫瘤組織中異常表達，主要通過作為miRNA的海綿調控癌細胞的增殖、侵襲和凋亡，并有望成為新型診斷標志物及潛在的治療靶點。然而其在胃癌中的作用卻知之甚少。文章就近年來有關circRNA在胃癌中的研究進展進行綜述，以期探索circRNA與胃癌發生、發展之間的關系，并為胃癌的臨床診斷和治療提供新的思路。

關鍵詞：胃癌環狀RNA異常

表達胃癌嚴重威脅著人類生活與健康。根據最新的GLOBOCAN數據庫顯示，胃癌是全球第5大常見癌癥及第3大癌癥死亡原因［1］。同時我國又是胃癌的高發地區，發生率正呈現出年輕化趨勢。大量研究已證實環狀RNA(circularRNA，circRNA)參與了多種疾病包括癌癥的進展過程，部分circRNA具有微小RNA(microRNA，miRNA)結合位點，能夠通過海綿功能調控miRNA下游靶基因的表達，進而影響疾病的發生與發展。早在1970年circRNA就在病毒中所發現。最初由于其表達水平很低，circRNA一直被認為是錯誤拼接的副產物而未得到廣泛重視。近年來隨著生物信息學和二代測序技術的迅猛發展，人們發現它在真核細胞中廣泛表達。迄今為止，已在多種組織和細胞中鑒定出了數萬種circRNA，其中一部分還具有表達特異性。這些都預示著這一類新型非編碼RNA分子擁有著特殊的功能和作用。circ－RNA是一類具有閉環結構特殊形式的非編碼RNA。不同于傳統的線性RNA，它不具有5'末端帽子和3'末端多聚A尾巴結構，而是由3'和5'末端連接形成共價閉合的環狀結構，該結構使其在細胞內表達更加穩定，且不易被核酸外切酶降解［2］。由于circRNA的高度保守性和較強的穩定性，其對于惡性腫瘤的診斷性優于其他類型的非編碼RNA，具有極大診斷疾病的潛能。同時，circRNA還被發現通過多種生物學功能來調控疾病的發生、發展。研究顯示circRNA能夠通過海綿作用解除miRNA對其靶基因的抑制作用，上調靶基因的表達，并且在調控親代基因的表達、與蛋白質結合形成復合物和作為反轉錄轉座子介導假基因的產生等方面發揮著獨特的作用［2～6］。之前的大量研究已證實circRNA在食管癌、肝癌、結直腸癌等消化道腫瘤中能夠穩定存在且異常表達，并與腫瘤的增殖、侵襲和凋亡等生理活動密切相關［3，4，7，8］。例如，hsa_circ_0020397已被發現通過靶向miR－138來促進結直腸癌細胞的增殖和侵襲并抑制其凋亡，circRNA_000839通過作為miR－200b的海綿來抑制肝癌細胞的侵襲轉移［3，4］。隨著對胃癌發病機制研究的深入，研究者們發現在胃癌組織和細胞中同樣也存在著多種差異表達的circRNA，其中大部分是下調的，這些差異表達的circRNA最終會導致生物遺傳信息的改變，進而導致胃癌的發生和發展，并且其表達水平與腫瘤的直徑、淋巴轉移、遠處轉移、TNM分期等臨床病理特征密切相關［2，9～12］。例如腫瘤越大，hsa_circ_0000190的表達水平越低［10］。這些均證明了circRNA在胃癌的發生、發展中扮演重要角色。

一、circRNA與胃癌增殖侵襲

細胞的異常增殖和侵襲性增強是腫瘤細胞的特征性改變，胃癌細胞的增殖與侵襲是一個涉及多因素、多基因、多步驟的復雜過程，目前其機制不是非常明確。最近有學者發現一些circRNA可以作為miR-NA的海綿，競爭性地抑制miRNA的功能，間接影響胃癌的發生、發展。Zhang等［5］發現miR－424－5p與LATS1的表達量在胃癌組織中呈負相關，且miR－424－5p表達越高，所對應的胃癌預后越差。最終通過細胞增殖和Transwell侵襲實驗證明circRNA_LARP4可通過海綿作用競爭性結合miR－424－5p進而調控LATS1基因的表達，最終抑制胃癌細胞的增殖和侵襲。類似的是，Zhang等［11］通過實時定量PCR的研究方法發現，circRNA_100269在112例胃癌組織中有79例(70．5%)表達顯著下調，多種胃癌細胞株中也得到了一致的結果，且通過雙熒光素酶報告實驗發現circRNA_100269與miR－630表達量呈明顯的負相關。通過CCK8和克隆形成實驗發現cir-cRNA_100269能夠明顯抑制胃癌細胞株AGS和MKN－28的增殖，并最終確定circRNA_100269－miR－630軸在調控胃癌細胞生長增殖方面起重要作用。Chen等［2］通過二代測序技術發現了定位于8號染色體長臂的一種circRNA，命名為“circPVT1”。不同于大多數circRNA，circPVT1由于其基因組位點的擴增，使其表達量在胃癌組織中頻繁上調。circPVT1主要位于細胞質內，能耐受核酸外切酶的消化處理，并且其轉錄半衰期超過24h，具有較強的穩定性。通過細胞增殖實驗證實circPVT1能顯著增強胃癌細胞株MGC－803和AGS的生長與增殖，并最終證實該過程是通過其作為miR－125b的海綿體來上調其靶基因E2F2的表達，進而增強胃癌細胞的增殖。

二、circRNA與胃癌診斷標志物

雖然目前90%的早期胃癌患者可以通過手術治愈，但是由于缺乏可靠有效的早期診斷技術，大多數胃癌患者在確診時已經是癌癥晚期，失去了最佳的手術治療時機。目前臨床上常用的血清腫瘤標志物如CEA、CA19－9和CA72－4等，它們在早期胃癌篩查中的陽性率很低［13］。內鏡檢查是目前胃癌診斷的黃金標準，然而這種侵入性技術對于患者來說是極其痛苦的，并且其結果取決于內鏡醫生的技能和經驗。隨著測序技術和生物技術的不斷發展，現已在人類唾液、胃液、血液等人體成分中發現與疾病相關的RNA，有的已經作為診斷標志物［14～16］。這些發現均暗示著circRNA具有作為新型生物學標志物的巨大潛能，為早期無創檢測提出了新思路。Chen等［10］對104例胃癌患者的血清進行檢測，與健康對照組相比，血清中hsa_circ_0000190的表達量顯著下調，其特異性明顯優于CEA和CA19－9，且血清中CEA陽性的患者hsa_circ_0000190具有較高水平。類似的是，Huang等［12］研究發現hsa_circ_0000745在胃癌組織和血清中顯著降低，且血清中hsa_circ_0000745的表達水平與患者TNM分期顯著相關。相比于CEA，hsa_circ_0000745有著更高的敏感度和特異性，且將兩者結合起來擁有更高的診斷價值。Shao等［17］首次證實了circRNA在胃液中是穩定存在的。通過對不同人群組(健康人群組、慢性萎縮性胃炎組、胃潰瘍組和胃癌組)的胃液進行檢測，經過8個循環的反復凍融以及4℃環境下不同時間點(0、2、4和8h)的儲存，胃液中hsa_circ_0014717的表達量無明顯差異。慢性萎縮性胃炎被認為是獨立的胃癌危險因素，通過對比發現，慢性萎縮性胃炎組中患者胃液中hsa_circ_0014717的表達量顯著減少，而健康人群組中的表達量最多［18］。

三、circRNA與胃癌預后標志物

在大多數國家胃癌5年總體生存率低于30%［19］。雖然我國胃癌的發生率和病死率呈逐年穩步下降趨勢，但是胃癌患者的預后仍然很差［20］。胃癌根治術是治療Ⅲ期胃癌最有效的方法，但是術后腫瘤的早期復發和轉移嚴重影響患者的預后。研究發現circRNA_100269不僅與胃癌增殖密切相關，同樣也可用來預測患者術后早期的復發。Zhang等［21］首次確立了circRNA與Ⅲ期胃癌患者術后早期復發的相關性。首先采用基因芯片和實時定量PCR的方法篩選出了4種與患者術后早期復發密切相關的cir-cRNA(circRNA_101308、circRNA_104423、circRNA_104916和circRNA_100269)，然后創建了一個基于這4種circRNA的用來評估Ⅲ期胃癌根治術后早期復發的風險評分公式，該公式可以將術后的患者分為早期復發的高風險組和低風險組。相比于傳統的分類指標如TNM分期，該公式可以更準確地預測術后患者的早期復發率，以更科學地制定術后患者的個體化治療方案。另外，通過對187例胃癌標本的不同臨床病理特征與circPVT1的表達量進行相關性分析，Chen等［2］發現與腫瘤直徑和TNM分期的一樣，cir-cPVT1的表達量也可以作為胃癌患者的獨立預后指標。低表達circPVT1的胃癌患者總體生存期(中位生存期20個月∶46個月)和無病生存期(中位生存期17個月∶36個月)比高表達circPVT1的患者明顯縮短。并且將circPVT1表達量和TNM分期的結合起來具有更好的預測價值。Zhang等［5］通過單變量和多變量分析發現，circRNA_LARP4的表達水平與腫瘤直徑和淋巴結轉移呈明顯的負相關。與其他指標相同，circRNA_LARP4的表達量也可以作為胃癌患者的一個獨立預后因素。相比于低表達的胃癌患者，高表達circRNA_LARP4的胃癌患者具有更長的總體生存期和更佳的化療效果。

四、circRNA與胃癌治療新靶點

近年來，腫瘤的靶向治療隨著分子生物學技術的發展和對細胞、分子水平發病機制的深入研究，已經進入到了一個新時期［19］。部分成果已投入到臨床上使用并取得了令人欣喜的治療效果。近期研究發現，circRNA參與了多種與胃癌密切相關的代謝途徑和信號轉導通路，并能特異性調控腫瘤相關基因的表達。這些研究不僅提高了我們對于胃癌分子特征的認識，而且還為以circRNA為靶標的胃癌分子靶向治療提供了新思路［22］。通過微陣列芯片分析，Dang等［23］發現在胃癌組織和癌旁正常組織之間共有207種差異表達的circRNA，其中大多數是下調的(150/207)。通過基因本體和KEGG信號通路分析發現，這些差異表達的circRNA參與了細胞外基質降解、結合細胞黏附分子、與轉化生長因子β反應等幾種重要的生理學過程，并且與腫瘤增殖相關的PI3K－AKT信號通路密切相關。類似的是，Sui等［24］使用微陣列技術對胃癌組織進行分析發現，共有467種顯著差異表達的circRNA和3309種差異表達的基因。通過對差異表達的circRNA和基因進行分析，發現它們主要參與細胞代謝、DNA合成、細胞生成等重要生物過程，并且涉及了細胞粘連、Rap1信號通路、RNA轉移和細胞周期等與腫瘤增殖侵襲密切相關的代謝途徑和信號通路。同時還發現了circRNA通過與miR-NA及mRNA之間相互作用影響CD44、CXXC5、MYH9、MALAT1等基因的表達，進而調控胃癌的發生、發展。c－Myc作為一種重要的原癌基因，在超過半數的人類癌癥中被激活。已有研究發現miRNA和lncRNA能夠調控其表達。近期的研究表明circ_Amotl1不僅能夠促進細胞的增殖和抑制凋亡，而且還能通過誘導c－Myc的入核進而促進腫瘤生成。此外，circPVT1也被證實可以通過直接作用來增加胃癌細胞中c－Myc的蛋白水平，進而調控胃癌的發生、發展［2］。

五、展望

胃癌是一個多步驟、多因素的綜合疾病，具體發病機制至今仍未完全清楚。與正常胃組織相比，在胃癌組織中異常表達的circRNA能夠影響LATS1、E2F2、c－Myc等眾多腫瘤相關基因的表達，進而調控胃癌的增殖、侵襲和轉移。雖然目前circRNA的研究尚處于初級階段，從實驗研究到實際臨床應用還面臨著許多挑戰，但是相信隨著生物技術的廣泛應用以及科研工作者的不斷探索，circRNA有望成為胃癌早期診斷、靶向治療及預測轉歸的重要指標，為胃癌的臨床診療提供新思路。

參考文獻

6李樂，吳金亮，徐明，等．環狀RNA的生物特征及其功能研究進展［J］．醫學研究雜志，2017，46(2):10－13，62

8呂玲雙，王建明．環狀RNA與人類疾病研究進展［J］．醫學研究雜志，2017，46(1):18－21

作者：劉帥臣 李玉明 單位：濱州醫學院附屬醫院胃腸外科