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［摘要］腫瘤發生、發展和轉移的過程與其自身所處的內、外環境密切相關，腫瘤微環境不僅包括腫瘤所在組織的機構和功能代謝，也包括腫瘤細胞自身所處的內在環境。中醫學認為，人體的生理功能在于陰陽之間的動態平衡，腫瘤的發生是人體正氣不足與邪氣內侵所致的陰陽失衡的結果。腫瘤微環境中的不同炎癥因子之間亦存在著不斷發展變化的“陰陽”狀態，陰陽平衡失調是導致疾病進展的關鍵。從局部和整體兩方面糾正機體陰陽失衡狀態，恢復其動態平衡是腫瘤治療過程中的準則。

［關鍵詞］腫瘤;炎性微環境;陰陽平衡

腫瘤發生發展和轉移的過程與其自身所處的內外環境密切相關，腫瘤微環境不僅包括腫瘤所在組織的結構和功能代謝，也包括腫瘤細胞自身所處的內在環境。這種局部穩態環境中的細胞及分子處于一種動態變化過程，與中醫學中的陰陽平衡狀態相似，一旦這種陰陽平衡狀態被打破并不斷地出現惡性循環，那么就會表現出正邪相爭的病理過程，進而出現腫瘤的發生、發展和轉移。本文試圖探討腫瘤微環境中所蘊含的陰陽動態平衡關系，以期為腫瘤的中醫臨床診療提供新的思路和方法。

1腫瘤的炎性

微環境腫瘤的轉移是指腫瘤細胞侵入細胞外基質，侵襲附近的淋巴管和血管，從而進入循環系統，同血小板以及靶點部位的內皮細胞黏附，相互作用，透過脈管系統，在靶點部位形成新的復制克隆，逃避機體免疫清除的一系列級聯反應［1］。1889年，Paget提出了“種子-土壤學說”［2］，他認為，正如種子離開了合適的土壤則不能發芽一樣，腫瘤細胞作為一種“種子”，在腫瘤轉移之前，主要經由血管、淋巴管等播種到人體其他組織，并引起周圍細胞性質發生改變，這就打破了正常細胞及其周圍組織環境的動態平衡，為自己的不斷增殖建立了適合的“土壤”。這種適合于腫瘤細胞生長的“土壤”便是腫瘤微環境。腫瘤微環境不僅包括腫瘤細胞、炎性細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞等，也包括細胞外基質、生長因子、細胞趨化因子等［3］。其核心特征就在于環境的低氧所伴發的低pH值、慢性炎癥等［4］。這是一個復雜的微生態網絡，通過炎癥反應的不斷刺激，大量免疫抑制細胞以及大量的炎性相關因子在腫瘤微環境中聚集，進而啟動腫瘤相關的特異性信號傳導通路，加重組織損傷和異常修復反應。這樣就會進一步刺激炎癥反應，加重病情，如此循環往復，形成惡性循環。

2中醫陰陽動態平衡

《黃帝內經》云:“自古通天者，生之本，本于陰陽”;“陰陽者，天地之道也，……治病必求于本”。世間萬物的生克制化均離不開陰陽，人體的生理功能就在于陰陽之間的動態平衡。所謂“陰勝則陽病，陽勝則陰病，陽勝則熱，陰勝則寒”。陰勝是指陰超過了平衡調和狀態時的陰，陽勝是指陽超過了平衡調和狀態時的陽，兩者均是以自身為參照對象，而非對方。陰陽始終處于不斷的運動變化之中，當六淫外邪亦或是七情內傷足夠強大，兩者之間的動態平衡被打破則發為疾病。就腫瘤的治療而言，古代多以“積聚”論治。所謂“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，因此，古代醫家多認為，正氣虧虛是腫瘤產生的根本原因。邪氣內侵，累積到一定程度，則會打破陰陽平衡而發為本病，加之腫瘤多見于老年人，故治療也多以扶正為主。然而隨著腫瘤患者的逐步年輕化，“癌毒”理論逐漸受到重視。其概念源自于中醫學“毒邪理論”，所謂“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂”，邪氣蓄積于體內無法排除，導致體內邪氣過盛而化毒。周仲瑛教授首倡“癌毒學說”，認為癌毒是引起腫瘤的一類特異性致病因子，不同于風、寒、熱毒等一般毒邪，其具有增生性、浸潤性、復發性和流注性等特征［5］。當正氣與癌毒之間的平衡被打破，正氣虧虛，癌毒留結，氣機運行不暢，津液失于布散而成痰，血液運行受阻而成瘀，癌毒與痰瘀搏結而形成腫塊，則會在正虛之處留結滋生，因此，癌毒所留之處通常也是機體正氣虧虛之處。

3腫瘤微環境的動態平衡與陰陽平衡

腫瘤的炎性微環境在其發生發展以及轉移過程中發揮著重要作用，而其分子作用機制始終呈現出動態平衡及發展的狀態，這個過程類似于中醫陰陽平衡及失衡的動態變化。陰陽雙方相互對立制約，當兩者處于動態平衡狀態時，機體的各項生命活動能夠得到精確的調控，而一旦兩者之間的平衡關系被打破，就會產生腫瘤。

3.1腫瘤微環境的形成當機體受到損傷或病原體入侵時，免疫系統被激活并誘導產生大量的炎癥細胞，分泌多種細胞因子并在局部形成引發腫瘤的微環境［6］。這種外界因素引起機體炎癥反應的現象就是促炎效應，而機體則相應地表現為抗炎效應。兩者相互對立制約，若促炎效應占據優勢地位，則多表現為炎癥進展，若抗炎效應占據優勢地位，則炎癥消退，疾病向愈。Khatami［7］認為，這種炎癥反應過程類似于中醫理論中陰與陽的動態變化過程。由于促炎因子可以導致細胞凋亡壞死，故當屬于陰;由于抗炎效應通過細胞增殖來修復機體炎癥，故當屬于陽。若兩者相互對立共同存在，則機體主要表現為慢性炎癥，形成一個“陰性”的局部炎性微環境。

3.2微環境與腫瘤的發生發展和轉移炎性微環境主要通過炎性反應調控機體異常免疫、促進新生血管形成、誘導干細胞增殖分化等，從而影響腫瘤的發生、發展和轉移復發［8］。其中微環境對機體免疫的影響主要表現于誘導免疫抑制以及免疫逃逸方面。不同種類的免疫細胞通過直接接觸細胞因子和細胞趨化因子相互作用，從而保持炎癥反應與腫瘤免疫之間的平衡關系。腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和T細胞是微環境中最多見的兩種細胞。其中TAMs主要可分為M1型和M2型，M1型主要分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-12、IL-23)等促炎性因子，以抗腫瘤為主，M2型則主要分泌IL-10、清道夫受體A、精氨酸酶等抗炎因子，以促腫瘤為主，因此，M1型和M2型之間的平衡關系類似于陰陽平衡。由于M1型因子主要是促炎性因子，而M2型因子以抗炎因子為主，從這個層面來看，兩者的陰陽屬性可以相互轉化。T細胞主要包括效應性T細胞和調節性T細胞(Treg)等，不同的T細胞可以分別表現為促腫瘤和抑制腫瘤作用。例如，細胞毒性T淋巴細胞和Th1細胞與腸癌、胰腺癌等預后良好相關［9］，CD8+T細胞［10］、Th1、Th2［11］及Th17細胞［12］與腫瘤的進展轉移相關，Treg細胞［13－14］在大多數情況下可以通過促進免疫抑制與逃逸而加快腫瘤的發生，然而在特定環境下，也可以通過抑制腫瘤相關炎癥而對腫瘤起到抑制作用。此外，轉化生長因子β(TGF-β)在腫瘤轉移方面也扮演著重要角色。TGF-β在早期癌變中以抑制腫瘤為主，然而在腫瘤形成以后，TGF-β可以誘導免疫細胞功能不全或直接凋亡，從而降低機體的免疫功能，幫助腫瘤逃避正常機體的免疫監視功能。在治療方面，放療、化療對腫瘤細胞的殺傷作用可引起壞死的腫瘤細胞釋放出大量細胞因子，而細胞壞死引起的缺氧環境會進一步加快腫瘤生長。此外，抗炎治療也會刺激誘導獲得性免疫反應，對腫瘤起到一定的抑制作用。腫瘤新生血管的形成主要是由于“陽性”細胞增殖的不斷發生，包括血管生長因子、細胞趨化因子、免疫炎癥反應和各種蛋白水解酶等不斷滋生，這為腫瘤組織提供了充足的營養，也進一步加快了腫瘤的增殖轉移。在這個過程中，陽性狀態不斷擴大，進而導致陰陽失衡，使得局部微環境向陽性狀態發展。此外，抗炎效應的不斷發生會抑制機體自身的拮抗反應，從而進一步壓制原有的陰性狀態，出現“重陰必陽”的陰陽轉化過程，導致機體拮抗腫瘤發展的免疫細胞反而成了腫瘤進展的推動劑。腫瘤干細胞具有特殊的自我更新和無限增殖的能力，是形成不同分化程度腫瘤細胞以及促使腫瘤生長轉移的源泉。在進入血液循環后，其與活化的血小板黏附，并且在細胞表面整合素介導下異位著床，基因表達下調，可以長時間處于休眠狀態，且具有多種耐藥分子而對殺傷腫瘤細胞的外界理化因素不敏感［15］。當激活信號出現或者免疫監控功能減弱時，腫瘤干細胞會迅速地惡性生長，呈現出從陰性狀態不斷向陽性狀態轉化的過程［16］，因此，即使通過常規的腫瘤治療方法消滅了絕大部分的腫瘤細胞，患者依舊存在著腫瘤復發的風險。

4陰陽動態平衡對腫瘤防治的重要意義

中醫學認為，各種疾病的發生和發展均是由于機體的陰陽動態平衡遭到破壞所致。炎性微環境與腫瘤的發生、發展和轉移密切相關，腫瘤微環境中一系列的陰陽平衡失調過程的發生是最終導致腫瘤發生轉移的關鍵。所謂“謹察陰陽所在而調之，以平為期”，糾正陰陽的失衡狀態，恢復其動態平衡是治療疾病始終應當遵循的原則，因此在腫瘤的治療方面也應當重視調節機體被破壞的陰陽平衡狀態。從局部和整體的關系上來看，陰陽平衡失調導致腫瘤發生的情況主要有兩種。一是局部出現陰陽平衡失調導致腫瘤發生，基于各種刺激因素的持續存在，陰陽平衡失調的影響擴散到整體。對于這種情況，我們可以在影響尚未擴散之前給予手術、放療等治療干預以恢復局部的陰陽平衡狀態，進而實現疾病治愈。現代醫學研究也進一步證實，腫瘤的啟動階段具有可逆性，這種可逆的發展可以通過減少刺激因素來加以實現［17］。二是由于整體的陰陽平衡失調，局部受到影響而發為腫瘤，進而兩者之間相互影響形成一個惡性循環。這種情況較前者更為嚴重，憑借傳統的治療手段如手術、放療、化療等往往收效甚微，無法實現疾病治愈，我們認為，這主要是與治療的側重點有關。手術、放療、化療等治療手段主要著眼于最大程度地殺滅癌細胞，以實現機體的“無瘤狀態”，但在這個過程中，機體的正常功能往往會受到進一步損害，從而加劇了整體的不平衡狀態，反而不利于腫瘤治療。現代研究證實，手術、放療、化療等往往會加快惡病質的發展，進一步惡化患者的營養狀態［17］。因此，在治療腫瘤過程中，應當注重陰陽動態平衡的調節，從整體出發，而不僅僅側重于局部殺滅癌細胞的治療方法。從扶正和解毒的關系上來看，基于腫瘤局部屬實、整體屬虛、虛實夾雜的全身性疾病，在其發生發展的過程中，陰陽平衡狀態不斷被打破，因此，在局部和整體治療的過程中均應當注重平衡扶正和解毒之間的關系。現代醫學表明，扶正固本類中藥可以通過提高機體的免疫功能調整機體內環境，具有抑癌以及消滅殘余腫瘤細胞的作用［18］。通過消除腫瘤細胞轉移著床的內外環境因素，延緩和防治腫瘤的復發、轉移，而苦參、鴉膽子等清熱解毒類中藥均具有抗腫瘤的藥理作用［19］。但由于陰陽雙方互根互用、相互轉化，扶助正氣是否會加快腫瘤細胞增殖，清熱解毒是否會損傷人體正氣而加快病情進展，尚不得而知，而如何尋求機體平衡失調的關鍵點加以辨證施治也仍需進一步加以探討。

綜上，所謂“天本陽也，然陽中有陰;地本陰也，然陰中有陽。此陰陽互藏之道也”。在腫瘤的炎性微環境中，整體屬陰，抗炎屬陽，然而隨著疾病的發生發展，不同的細胞分子之間又表現出不同的陰陽屬性，互根互用，相互轉化，進一步促進腫瘤進展。基于腫瘤微環境中陰陽平衡失調過程的發生是導致疾病進展的關鍵，糾正機體陰陽失衡狀態，恢復其動態平衡則是腫瘤治療過程中始終應當遵循的準則。

作者：龐莉1，袁劉2，葛信國3 單位：1.南京中醫藥大學研究生院，2.南京大學研究生院;3.江蘇省常州市中醫醫院