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摘要:口腔黏膜給藥是一種新型給藥途徑，目前有多種制劑，包括噴霧劑、片劑、漱口劑、凝膠劑、糊劑、貼劑等。本文根據近年來國內外有關口腔黏膜給藥的研究現狀，系統介紹口腔黏膜結構特點、給藥途徑機理、劑型選擇、制劑評價方法，為相關新劑型開發提供依據。

關鍵詞:口腔黏膜;給藥系統;研究進展

口腔黏膜給藥系統是指藥物經口腔黏膜吸收直接進入體內，避免胃腸道酶代謝、酸降解及肝臟首過作用，提高藥物生物利用度，發揮局部或全身治療和預防作用的一類制劑，是近年來發展的一種新型給藥系統。2015版《中國藥典》中收錄了11個適用于口腔黏膜給藥途徑的制劑，包括9個中藥制劑和2個西藥制劑，其中口腔潰瘍散、冰硼散、桂林西瓜霜、梅花點舌丸、口咽清丸為局部起效制劑，大多用于治療口腔潰瘍、口舌生瘡等;麝香保心丸、復方丹參滴丸、益心丸、都梁滴丸為全身起效制劑，大多用于治療冠心病心絞痛或活血通絡等;化藥制劑鹽酸二氫埃托啡舌下片、鹽酸丁丙諾啡舌下片均為高效鎮痛藥。本文根據近年來國內外有關口腔黏膜給藥的研究現狀，系統介紹口腔黏膜結構特點、給藥途徑機理、劑型選擇、制劑評價方法，為相關新劑型開發提供依據。

1口腔黏膜結構特點

口腔黏膜被覆于口腔表面、面積約100cm2，厚度約500～600μm，約有40～50個細胞層。其主要功能是保護下層組織、防御化學損傷及外源物質的入侵。按區域劃分，它主要分為頰黏膜、舌下黏膜、齒齦黏膜、腭和唇黏膜等，其中頰黏膜、舌下黏膜、舌腹面的黏膜組織占口腔黏膜的60%［1］。由于不同區域口腔上皮細胞的厚度及角質化水平不同，所以滲透性也有所差異，其中頰黏膜和舌下黏膜上皮層均為非角質化上皮，血流豐富，滲透性好，有利于藥物吸收，是口腔黏膜給藥的常用部位。相比于鼻、直腸、陰道、眼部黏膜，口腔黏膜的滲透性、自我修復性更好，有著豐富血管，對過敏和刺激性物質的反應小，并能提供一個更適合藥物增溶的水合環境。它由外至內依次為上皮層、基底膜和固有層(結締組織)［2］，其中上皮層由外至內依次為角質細胞層、粒狀細胞層、棘狀細胞層和基底細胞層，可分為角化上皮層和非角化上皮層，前者具有膜被顆粒脂質結構而導致其滲透性比后者差，構成了口腔的滲透屏障;基底細胞上表面膜被顆粒釋放出親脂性物質到細胞間隙中，以確保上皮層細胞間的緊密連接，親脂性物質的存在降低了親水性物質穿過上皮層的速度［3］，口腔基底膜起連接和支持作用，具有選擇性、通透性;固有層結締組織含豐富的毛細血管和神經末梢，其水合作用使得其具有對親脂性物質的抵抗功能［4］。

2口腔黏膜給藥臨床應用

近年來，關于口腔黏膜給藥制劑的研究主要集中在具有首過效應、生物利用度低的藥物，如普萘洛爾、硝苯地平等。其一般要求藥物分子量不能過大，否則不易被吸收;分子中不應有強極性基團，否則不易透過口腔黏膜的滲透屏障;藥物體積不易過大，因為口腔內空間有限;制劑口感應易于接受。

2.1急癥

急癥類疾病的治療往往需要迅速解除癥狀，常用注射給藥方式，但有一定醫療限制性，不適于醫院外發病患者;口腔黏膜具有給藥方便、吸收起效迅速等特點，可為急癥初期及自救提供有效治療，其中舌下含服硝酸甘油可治療心絞痛急性發作;安定藥液舌下給藥可治療兒科驚厥［5］;鹽酸納洛酮舌下片可促進乙醇從胃腸道吸收，從而救治急性酒精中毒患者。

2.2糖尿病

由于糖尿病需要長期用藥，給患者帶來了極大不便，非注射給藥劑型一直是相關研究方向。2005年，胰島素口腔噴霧劑作為首個非注射途徑的相關制劑被開發［6］，開啟了胰島素非注射給藥的新紀元;鹽酸吡格列酮口腔崩解片臨床上可改善和控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖，既可單獨使用，也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用;格列吡嗪口腔崩解片適用于經飲食控制及體育鍛煉療效不理想的輕、中度2型糖尿病患者。

2.3癌癥疼痛

癌性疼痛是造成癌癥晚期患者主要痛苦的原因之一，常用的阿片類鎮痛藥具有一定依賴性，長期使用可產生耐藥性，患者易成癮。鹽酸丁丙諾啡舌下片是μ受體混合激動-拮抗鎮痛藥，其鎮痛作用是嗎啡的25～40倍、哌替啶的300倍，其起效慢，持續時間長，可以作為戒癮的維持治療［7］，目前臨床上較為常用;鹽酸二氫埃托啡舌下片同樣可用于各種劇烈疼痛的止痛，包括對嗎啡或哌替啶無效者。

2.4口腔類疾病

口腔類疾病主要包括口腔、咽喉、牙周等部位感染，其用藥目的主要為減輕口腔局部疼痛與刺激。甲硝唑口腔粘貼片可用于牙齦炎、牙周炎、冠周炎、口腔潰瘍;醋酸地塞米松粘貼片可用于非感染性口腔黏膜潰瘍;另外氣霧劑、噴霧劑、口腔潰瘍含片等口腔給藥劑型用于治療口腔疾病也較為常見。

2.5其他疾病

目前市面上經口腔黏膜給藥的產品有100余種，除“2.1”～“2.4”項下疾病外，還有以下品種:鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片、多潘立酮口腔崩解片用于治療消化不良、惡心、嘔吐等;鹽酸氨溴索口腔崩解片、硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用于治療支氣管炎;尼古丁舌下片用于戒煙;布洛芬、佐米曲普坦口腔崩解片用于治療頭痛等;氯氮平口腔崩解片、米氮平口腔崩解片用于治療難治性精神分裂癥;馬來酸依那普利口腔崩解片用于治療高血壓;鹽酸多奈哌齊口腔崩解片用于治療阿爾茨海默病;氫溴酸加蘭他敏口腔崩解片用于治療良性記憶障礙。

3口腔黏膜給藥常用劑型

3.1片劑

片劑是目前通過口腔黏膜進行全身給藥的常見劑型。生物黏附片經唾液潤濕后可黏附在黏膜上，隨后向口腔黏膜或唾液中緩慢釋放藥物，患者可正常進食和說話，不會感到疼痛、刺激或不適，并且能長時間黏附在口腔黏膜表面，延長藥物在口腔黏膜或病灶處的滯留時間，以增加療效，達到小劑量大藥效目的。例如，氟比洛芬制劑在唾液中的作用時間可長達12h［8］;咪康唑口腔黏附片對念珠菌病的治療效果不遜于每天服用5次、每次10mg的克霉唑片［9］。但該劑型也有一些缺點，如因唾液產生的個體差異而引起藥效差異、制劑在口腔環境內的作用時間通常小于30min、意外吞咽等。

3.2貼劑

貼劑是將藥物溶解后分散在具有生物黏附功能的材料中，另附惰性材料制成制劑外表面，防止唾液對制劑的侵蝕，一般由背襯層、藥層、限速膜、黏附層構成，其藥效較片劑更持久。它大體可分為3種類型:(1)背襯層可溶解的口腔黏膜貼劑，在使用過程中貼劑慢慢地完全溶解，而不留下任何物質，如治療口腔念珠菌病和黏膜炎的長效貼劑可緩慢完全溶解，而無任何物質殘留在口腔內［10］;(2)背襯層不可溶解的口腔黏膜貼劑，常用于全身給藥，可不受唾液影響，貼劑載藥可在口腔黏膜中釋放10～15h，缺點是只能在黏膜上很小的區域內給藥，限制了給藥劑量;(3)不包含內容物的口腔黏膜貼劑，自身也有類似傷口敷料的治療作用，如殼聚糖本身具有抗菌消炎作用，不添加任何藥物的膠體貼劑在治療唇部皰疹方面已顯示出與阿昔洛韋相似的效果［11］。

3.3凝膠劑

凝膠劑是以聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸類聚合物等高分子物質為膠體材料制成的制劑，生物黏附控釋給藥可使藥物準確達到體內特定位置以提高人體對藥物的吸收，其黏附性、流變性等性質受生物環境特性及藥物本身性質影響。目前，凝膠劑已被應用于鎮痛［12］、抗高血壓、治療心血管疾?。?3］等藥物的口腔黏膜全身給藥，以及治療口腔念珠菌病［14］、創傷性口腔潰瘍［15］、打鼾［16］等藥物的口腔黏膜局部給藥。

3.4糊劑

相較于一些成熟劑型，目前大多數關于糊劑的報道集中在牙髓抗菌糊劑，脂質體既可以作為糊劑載體，又可作為溶解劑［17］。例如，5%氨來呫諾糊劑可治療復發性口腔潰瘍［18］;腫痛安甘油糊劑治療癌癥化療后口腔黏膜炎效果確切，并與糖皮質激素比較，其止痛效果更強，藥物不良反應也相對更少［19］。

3.5膜劑

膜劑通常用于劑量小、溶解性好、性質穩定的小分子藥物，如治療精神分裂的阿立哌唑口腔膜劑［20］、他達拉非口腔膜劑［21］，此外關于中藥口腔膜劑的報道也較多，如白芨口腔膜劑用于治療口腔潰瘍［22］。近年來，隨著新材料、新技術發展，膜劑應用范圍逐漸廣泛，可將多種類型藥物包裹在生物可降解材料中制備成口腔膜劑，如采用殼聚糖制備的胰島素納米微球口腔膜劑可提高胰島素生物利用度［23］。

3.6噴霧劑

噴霧劑具有分布廣、吸收快、藥物降解少的特點。其中，美洛昔康口腔黏膜噴霧劑可緩解骨關節炎引起的疼痛［24］;一些大分子藥物的噴霧制劑也在研發中，如胰島素口腔噴霧劑［25］。3.7漱口劑目前，關于漱口劑的報道集中在抗菌藥物局部給藥方面。例如，葡萄糖酸洗必泰用于牙齦牙周疾病［26］，使用后抗菌效果可達7h［27］;糖皮質激素類［28］也可以漱口劑形式給藥，用于治療口腔慢性移植物抗宿主病。3.8丸劑丸劑是常見的中成藥口腔黏膜給藥劑型，用于冠心病心絞痛的治療，如麝香保心丸、復方丹參滴丸等。其中，麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強心的功效，可用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見心前區疼痛、固定不移，心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死，舌下含服后，其有效成分可透過口腔黏膜快速吸收，在疾病急性發作時起到急救的效果。

4口腔黏膜給藥系統常用輔料

4.1黏附劑黏附劑是制備口腔黏膜黏附制劑的關鍵輔料，既是藥物的載體，也是非黏附層與口腔黏膜之間連接的橋梁，可保證制劑在黏膜上保留較長時間，并減少唾液分泌、舌頭活動、吞咽等生理活動對藥物造成的影響。具有生物黏附性的高分子聚合物物應具有無毒、不易被消化道溶解吸收、能很好地黏附于口腔黏膜上、易與藥物混合、對藥物釋放無顯著影響等特點。黏附材料一般分為天然、半合成、合成3類，其中天然黏附材料具有毒性低、生物相容性好等特點，如透明質酸、殼多糖等;半合成黏附材料主要指具有生物惰性的纖維素的衍生物，如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等，這類材料因黏液蛋白之間的氫鍵、范德華力、疏水鍵而產生生物黏附［29］;合成的黏附材料一般廉價易得，其中卡波姆應用最廣泛，如以卡波姆974p為生物黏附材料制備的阿托伐他汀鈣口腔黏附片［30］，另外還有聚乙二醇、聚乙烯醇等;也有同時使用幾種不同類型黏附劑的制劑，如在制備大蒜油口腔黏附片時以羥丙基甲基纖維素和卡波姆(3∶1)作為黏附劑［31］。

4.2促透劑

口腔滲透屏障是口腔黏膜給藥系統最大的挑戰之一，它可阻礙藥物透過口腔黏膜進入人體血液循環。促透劑可改善藥物透過性，同時增加藥效，降低毒性，它必須滿足無毒、對黏膜刺激小、對黏膜無可逆作用、理化性質與藥物無配伍禁忌等條件，其作用機制［32］可能如下:(1)與角質層細胞間脂質作用后改變了脂質結構，增加了角質層細胞膜擴散性;(2)與角質細胞內蛋白作用后增強了細胞滲透性;(3)親水性促透劑與藥物脂質極性基團作用，脂質結構發生變化，促進親脂性藥物滲透作用;(4)親脂性促透劑與藥物脂質雙分子層作用，改變后者穩定結構，促進親脂性藥物滲透性。常用的促透劑有表面活性劑［33］、醇類［34］、膽酸鹽類［35］等，如十二烷基硫酸鈉可增加吡羅昔康的黏膜透過率［36］;乙醇可增加口腔黏膜的通透性［37］;氮酮對地西泮的口腔黏膜吸收具有濃度依賴效應，可被用于控釋釋放［38］等。

4.3崩解劑

崩解劑為口腔黏膜片劑中常用輔料，其主要機制是基于崩解劑結構骨架有極高的孔隙率及強溶脹性［39］，而且大多為親水性成分。當它遇到水分時，后者可由孔隙迅速進入片劑內部，細孔結構的總孔隙內溶劑達到飽和，所產生的壓力及溶脹過程可導致崩解。當崩解劑用量適宜時，可得到最短的崩解時限;但當超過一定值時，水分快速滲透，隔離了周圍細孔結構區，阻止水分進入，反而阻滯崩解。常用的崩解劑包括低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。

4.4酶抑制劑

口腔內環境及口腔上皮層都含有大量酶，可能將藥物降解而降低其生物利用度。為了克服這一問題，研究人員在胰島素口腔噴霧劑中加入了酶抑制劑(桿菌肽、屈來賽多)和去氧膽酸鈉，發現可有效保護胰島素不被口腔內酶水解，從而提高生物利用度［40］。

5口腔黏膜給藥系統評價方法

5.1黏膜透過性

一般采用動物黏膜透過性試驗，其中豬、狗、兔、猴的頰黏膜與人相似，未角質化，但兔未角質化黏膜很難通過手術取得，狗和猴實驗成本較高，而豬黏膜廉價易得，可作為口腔黏膜給藥系統的研究模型［41］，以口腔頰黏膜和舌背黏膜更適合評價藥物體外滲透性［42］。另外，也有研究以羊頰黏膜為模型［43］，或采用仿生物膜［44］。

5.2黏附力

制劑黏附力過小，會影響藥物黏附時間，從而降低藥效;黏附力過大，會對口腔黏膜造成損傷;在100～150g/cm2范圍內既可保證一定口腔滯留時間，又不會產生黏膜損傷。通常采用制劑與黏膜之間90°或180°的剝離實驗，直接用剝離力大小來評價黏附力，操作方法為將鼠或兔黏膜粘貼于上下2個平臺上，下平臺固定，再將水潤濕過的制劑置于2個平臺之間，緊壓后向90°或180°方向拉至藥物與黏膜分離，該剝離力即制劑的黏附力;也有通過裝置滴水使制劑與黏膜分離，通過滴水體積計算黏附力［45］。段曉穎等［46］采用Agarwal設計的測定黏附力裝置測定了野菊花總黃酮口腔生物黏附雙層貼附片的黏附力，但目前這些方法只能判斷用藥后的初始黏附力，無法評價黏附力隨黏附時間、唾液作用等因素而發生的變化。

5.3黏附時間

口腔黏附制劑用藥目的不同，黏附時間也各有差異，治療口腔潰瘍等局部給藥可制成釋藥速度較快的貼膜劑，而以全身給藥為目的的制劑則需要延長黏附時間以達到緩釋效果。一般直接以制劑貼于口腔內開始計時，直至制劑完全溶解消失或完全脫落，即為其黏附時間;可以將藥物貼附于受試者口腔頰部，直接記錄藥物脫落時間來考察制劑口腔黏附時間［47］。鄒陽等［48］將離體兔口腔黏膜用502膠固定于燒杯內壁，取黏附片粘于黏膜上，用100g砝碼壓迫5min，燒杯中加入50mL磷酸鹽緩沖液，置于37℃恒溫水浴中，記錄黏附片從黏膜處脫落時間，即為制劑黏附時間。目前，關于黏附時間的體內試驗大多見于人體，故建立體外、體內試驗的相關性很有必要，如氨利口腔貼劑和膜劑的體內黏附時間和體外崩解時間有良好的相關性，但兩者體外崩解時間均短于體內黏附時間，體外黏附時間則遠低于后者［49］。

5.4刺激性

具有毒性、腐蝕性的藥物，以及口腔黏膜破損時用藥情況都需要考慮制劑的刺激性，尤其是一些長時間與黏膜接觸的緩控釋制劑。Draize試驗是測定黏膜刺激性毒性的標準化方法［50］，但很多人對其道德性和科學性提出質疑，故細胞培養等方法日益受重視，現有用雞蛋絨毛膜尿囊(HET-CAM)試驗測定物質對絨毛膜尿囊內管的影響，已成功用于檢查牙用高分子刺激性［51］;另可將制劑貼附于志愿者口腔頰黏膜，以10min以上不脫落、黏膜局部未出現紅斑和水腫為依據來判斷制劑刺激性［52］;也有人以金黃地鼠模型來考察制劑口腔黏膜刺激性［53］。

5.5口感評價

口感是口腔給藥系統制劑研究的重要內容，它并非簡單等同于傳統意義上的味覺，而是由于口腔給藥系統在口腔中長時間停留，藥效成分經過充分溶解、溶出、吸收后與唾液、味蕾、黏膜、牙組織等相互作用，產生一系列感覺與觸覺，進而綜合形成口感。評價口腔給藥系統真實滋味的方法主要有人體感官評價、味覺厭惡條件反射評價模型、青蛙舌咽神經反射評價模型、電子舌評價［54］。6展望口腔黏膜給藥系統由于起效快、生物利用度高、患者順應性好，已被廣泛應用于心血管藥物制劑、止痛鎮靜劑、治療功能性障礙藥物等研究，尤其適用于小兒、老年人、吞咽困難者、外出缺水患者服用，故其開發研究日益受到重視，具有良好的應用前景。隨著科學技術不斷進步，口腔黏膜給藥系統不僅可用于局部抗菌和鎮痛，還可用于治療咽喉不適、抗組胺、哮喘、胃腸功能紊亂、止嘔、鎮痛、復合維生素給藥、輔助睡眠等。有些藥物經口腔黏膜給藥與口服給藥的作用機制和療效均有所不同，這一點值得關注。例如，麝香保心丸長期口服可促進血管“新生”，實現“心臟搭橋”作用;舌下含服可作為急救藥，用于心絞痛的發作。目前，口腔黏膜給藥主要面臨的挑戰是口腔上皮層的滲透屏障作用和口腔內多種酶的生物降解作用，要克服這些難關，就需要研發更多有效的生物黏附材料。隨著新技術、新材料的發展，新的口腔黏膜給藥系統制劑將會不斷出現，今后可能被用于基因治療藥物、抗體、多肽等更多類型的藥物，更多疾病的全身給藥有望通過口腔黏膜傳遞。

作者：朱詩竟，李淞明，詹常森 單位：上海和黃藥業有限公司