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摘要：微小病變腎病（MCD）發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前有關(guān)MCD發(fā)病機(jī)制的研究學(xué)說主要有：T細(xì)胞功能紊亂學(xué)說、循環(huán)因子致病學(xué)說、B細(xì)胞免疫相關(guān)理論和足細(xì)胞功能紊亂致病環(huán)節(jié)等，尚無單一理論能完整解釋MCD發(fā)病的整個病理生理過程，故對MCD病變形成過程尚缺乏清晰的認(rèn)識。近年來，嗜堿粒細(xì)胞在過敏性疾病中的強(qiáng)大功能被逐漸認(rèn)識，而MCD作為一種存在明顯過敏反應(yīng)的疾病，嗜堿粒細(xì)胞可活化后參與其發(fā)病，具體作用機(jī)制尚未深入研究，但為尋找MCD發(fā)病機(jī)制新的突破點(diǎn)和治療靶標(biāo)提供了線索。

關(guān)鍵詞：微小病變腎病；嗜堿粒細(xì)胞；腎病綜合征

微小病變腎病（minimalchangedisease，MCD）是一類臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、光鏡下無明顯病理改變、電鏡下以足細(xì)胞足突廣泛消失為主要特點(diǎn)的腎小球疾病。MCD是一個病理學(xué)診斷，占兒童原發(fā)性腎病綜合征的70％～90％，占成人腎病綜合征的10％～15％，MCD在中國成人原發(fā)性腎小球疾病中的比例逐年升高［1⁃3］。多數(shù)MCD患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效，易治易緩解，但部分病例對激素療效欠佳，且復(fù)發(fā)率極高［1］。迄今為止，MCD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，使MCD復(fù)發(fā)、激素抵抗、激素依賴成為臨床治療中的挑戰(zhàn)和難題。免疫、遺傳等因素均可能參與MCD的發(fā)病過程。免疫功能紊亂，循環(huán)中產(chǎn)生某種致病因子作用于足細(xì)胞最終導(dǎo)致大量蛋白尿，可能是目前研究認(rèn)識的最為重要的機(jī)制之一。但是目前“致病因子”尚未被分離出來，對于MCD病變的形成過程也缺乏清晰的認(rèn)識，無論是T細(xì)胞功能紊亂學(xué)說，循環(huán)因子致病學(xué)說，抑或B細(xì)胞免疫相關(guān)理論均不能完整解釋MCD發(fā)病的整個病理生理過程。現(xiàn)就目前有關(guān)MCD發(fā)病機(jī)制的研究成果，從免疫學(xué)角度闡述嗜堿粒細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中潛在的重要作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步明確“致病因子”提供思路與線索。

1T細(xì)胞功能紊亂產(chǎn)生細(xì)胞因子致病

在免疫學(xué)上，根據(jù)T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的分子，可分為CD＋4T細(xì)胞和CD＋8T細(xì)胞兩大亞群；根據(jù)T淋巴細(xì)胞功能的不同，分為輔助性T細(xì)胞（Thelpercells，Th細(xì)胞）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞。雖然不能簡單地按T細(xì)胞表型確定其功能，但由于Th細(xì)胞均表達(dá)CD4，故CD＋4T細(xì)胞通常指Th細(xì)胞。Th細(xì)胞根據(jù)所分泌的細(xì)胞因子的不同，將其分為Th0、Th1和Th2細(xì)胞三個亞型，未分化的Th細(xì)胞（Th0）主要受白細(xì)胞介素12（interleu⁃kin⁃12，IL⁃12）、干擾素（interferon，IFN）γ誘導(dǎo)分化為Th1細(xì)胞，產(chǎn)生IFN⁃γ、腫瘤壞死因子（tumornec⁃rosisfactor，TNF）α和TNF⁃β等細(xì)胞因子；Th0細(xì)胞主要受IL⁃4誘導(dǎo)分化為Th2細(xì)胞，產(chǎn)生IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13等細(xì)胞因子。T細(xì)胞功能紊亂是MCD發(fā)病機(jī)制中的經(jīng)典理論，主要依據(jù)包括：部分MCD患者并發(fā)麻疹（麻疹病毒明顯抑制細(xì)胞免疫）后，腎病綜合征可自行緩解；環(huán)孢素對MCD治療有效，而環(huán)孢素可選擇性抑制T淋巴細(xì)胞；MCD患者的T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液注射給大鼠可誘發(fā)蛋白尿；T淋巴細(xì)胞功能異常相關(guān)的霍奇金病及胸腺瘤較易并發(fā)腎病綜合征。大量研究證實(shí)，T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能異常與MCD發(fā)病密切相關(guān)［4⁃7］。已知T細(xì)胞在接受抗原刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)的過程需要依賴核因子κB（nuclearfactor⁃kappaB，NF⁃κB）的激活，MCD發(fā)病時外周血淋巴細(xì)胞中的NF⁃κB活性增高，緩解時正常，糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢素可使NF⁃κB保持非活性狀態(tài)而起到治療MCD的作用［5］。Adrogue等［8］研究指出MCD的發(fā)病與Th2激活密切相關(guān)，MCD患者CD＋4T細(xì)胞比例明顯升高；CD＋4T細(xì)胞中，CD69細(xì)胞比例明顯升高，而CD69是T淋巴細(xì)胞早期活化的指標(biāo)。Yan等［9］觀察到活動期MCD患者活化的記憶性CD＋4T細(xì)胞增多。在MCD患者中可比較普遍地觀察到Th1細(xì)胞下調(diào)和Th2細(xì)胞上調(diào)。Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)是MCD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，Th1／Th2失衡可能進(jìn)一步造成T細(xì)胞免疫反應(yīng)異常、產(chǎn)生某些致病因子使患者發(fā)病［10⁃11］。

2循環(huán)因子參與致病

MCD并非是單一T細(xì)胞亞群異常的疾病，T細(xì)胞功能紊亂以及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，并不能解釋MCD的整個發(fā)病過程。已有學(xué)者提出MCD的循環(huán)因子致病學(xué)說。Ali等［12］曾報道，將難治性MCD患者的腎臟作為供體移植給他人，結(jié)果受者移植后未出現(xiàn)蛋白尿，證明MCD致病因素并非腎臟本身，而可能在于全身內(nèi)環(huán)境。MCD患者的T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液注射給大鼠可誘發(fā)蛋白尿，也間接證明了MCD可能通過循環(huán)中某些因子致病，而這種因子可能為T細(xì)胞的產(chǎn)物［13］。2016年Saleem等［14］提出MCD可能系免疫功能紊亂所致循環(huán)因子（circulatingfactors，CF）致病，但致病因子尚未明確，可能系T細(xì)胞或B細(xì)胞所分泌。根據(jù)目前已知的研究，致病因子是一種還是一組并不明確。以下是關(guān)于致病因子的一些推測與研究：①IL⁃4與IL⁃13：MCD是一種過敏性疾病，IL⁃4、IL⁃13與過敏密切相關(guān)，而嗜堿粒細(xì)胞是能直接或間接產(chǎn)生IL⁃4和IL⁃13的細(xì)胞之一。活動期MCD血中IL⁃4、IL⁃13水平升高，抗IL⁃4抗體能阻斷與MCD復(fù)發(fā)密切相關(guān)的CD23高表達(dá)的過程，過表達(dá)IL⁃13的大鼠可導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)微小病變樣改變［15⁃18］。雖然IL⁃4、IL⁃13在MCD中的致病作用確切，但它們是否循環(huán)中最為關(guān)鍵的“致病因子”，仍需進(jìn)一步研究。②IL⁃2：部分患者血IL⁃2及IL⁃2受體水平升高，環(huán)孢素治療后下降；對動物注射IL⁃2可導(dǎo)致腎小球足突消失及蛋白尿；使用IL⁃2治療的腫瘤患者可出現(xiàn)蛋白尿。MCD活檢組織中未見IL⁃2表達(dá)，說明致病作用可能來自循環(huán)中的IL⁃2［19⁃20］。但I(xiàn)L⁃2是否為MCD關(guān)鍵的致病因子尚有爭議，有學(xué)者認(rèn)為IL⁃2只是發(fā)病的中間環(huán)節(jié)。此外，血管內(nèi)皮生長因子、血液結(jié)合素、腎小球通透因子等具有增加血管通透性作用的因子，也曾被懷疑為MCD的致病因子，但均未能進(jìn)一步得到確鑿的為學(xué)術(shù)界共同認(rèn)可的證據(jù)［21⁃24］。

3足細(xì)胞功能紊亂是發(fā)病重要環(huán)節(jié)

長期以來，MCD患者足細(xì)胞足突消失與大量蛋白尿形成的先后關(guān)系和因果關(guān)系并不明確，有研究者發(fā)現(xiàn)MCD患者殘留的足突裂隙明顯減少，而膜性腎病則不明顯，提示導(dǎo)致這一變化的并不是大量蛋白尿，即足突裂隙明顯減少早于蛋白尿發(fā)生，并且是蛋白尿形成的機(jī)制之一［25］。有學(xué)者指出足細(xì)胞功能紊亂系MCD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，足細(xì)胞損傷為蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵［26］。目前此觀點(diǎn)已被廣泛接受。但是何種因素導(dǎo)致足細(xì)胞功能紊亂及損傷尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，可能是MCD患者循環(huán)或局部IL⁃4、IL⁃13增加后，通過與腎小球足細(xì)胞上IL⁃4和IL⁃13等受體結(jié)合，進(jìn)而影響足細(xì)胞的功能和濾過膜的通透性，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生［27］。足細(xì)胞功能紊亂產(chǎn)生蛋白尿的可能分子生物學(xué)機(jī)制是：足細(xì)胞裂隙膜蛋白nephrin、podocin和骨架蛋白synaptopodin表達(dá)下調(diào)時，蛋白尿增多；足細(xì)胞表面CD80及血管生成素樣蛋白4過表達(dá)時，可引起蛋白尿，但誘發(fā)這兩種蛋白過表達(dá)的關(guān)鍵因素，以及兩者與腎小球基底膜之間相互作用的具體致病過程并不明確［28⁃31］。

4B細(xì)胞可通過產(chǎn)生免疫球蛋白E參與發(fā)病

MCD患者普遍存在血免疫球蛋白（immunoglo⁃bulin，Ig）G水平低下，且低IgG血癥的原因并不是由于IgG從尿中流失，而是IgG產(chǎn)生減少；MCD患者常伴IgE水平升高，但MCD患者腎小球并沒有IgE沉積，因此目前認(rèn)為IgE可能不是直接的致病因素，但證實(shí)了體液免疫參與MCD的發(fā)病［32⁃35］。近幾年，多項(xiàng)有關(guān)應(yīng)用抗CD20單克隆抗體藥物利妥昔單抗（rituximab，RTX）成功治療MCD的報道指出，在全球多個中心應(yīng)用RTX治療難治性腎病綜合征方面，尤其在治療兒童難治性腎病綜合征方面取得良好的療效［36⁃39］。CD20分子是表達(dá)于成熟B細(xì)胞表面的一種鈣通道蛋白，RTX能特異性識別B細(xì)胞表面的CD20分子，介導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，清除CD20＋B細(xì)胞［40］。RTX成功應(yīng)用于MCD的臨床治療，進(jìn)一步表明B細(xì)胞免疫參與MCD的發(fā)病并發(fā)揮重要作用。RTX不僅對MCD治療有效，對多種自身免疫性疾病均有療效，表明B細(xì)胞在MCD中的致病作用并非MCD所特有的［41］。由于IgE由B細(xì)胞產(chǎn)生，而MCD患者又存在高IgE血癥，故推測B細(xì)胞可能通過產(chǎn)生IgE間接參與MCD發(fā)病。

5嗜堿粒細(xì)胞在MCD發(fā)病中的作用

已有的研究提示MCD發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，“致病因子”未被分離，且MCD病理過程也未明確，單一理論均不能完整解釋，需要進(jìn)一步研究探索。MCD作為一種過敏性疾病，根據(jù)既往嗜堿粒細(xì)胞在過敏性疾病（如支氣管哮喘）和自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）中發(fā)揮的重要作用，有學(xué)者在已知的有關(guān)T細(xì)胞、B細(xì)胞、足細(xì)胞功能紊亂等致病理論的研究基礎(chǔ)上，以嗜堿粒細(xì)胞為切入點(diǎn)，從新的層面探索MCD發(fā)病的新機(jī)制［42⁃44］。

5．1嗜堿粒細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的作用嗜堿粒細(xì)胞在白細(xì)胞中所占比例較低（正常情況下＜1％），導(dǎo)致一直以來未被重視，相關(guān)研究較少［45⁃46］。隨著研究嗜堿粒細(xì)胞方面的技術(shù)發(fā)展、單克隆抗體和高純度細(xì)胞分選技術(shù)的應(yīng)用，嗜堿粒細(xì)胞在過敏性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中的重要功能逐漸被認(rèn)識，其在過敏性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮了重要作用［47］。嗜堿粒細(xì)胞的活化：嗜堿粒細(xì)胞主要通過活化后合成和釋放各種介質(zhì)及上調(diào)一系列免疫分子發(fā)揮生物功能，可被多種刺激物介導(dǎo)激活，如IgE、細(xì)胞因子等，激活的經(jīng)典途徑是通過IgE⁃依賴誘導(dǎo)，嗜堿粒細(xì)胞表面表達(dá)高水平的IgE受體FcεRI，可通過與IgE型免疫復(fù)合物交聯(lián)，通過一系列信號分子介導(dǎo)活化后產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IL⁃4、IL⁃6、IL⁃13），介導(dǎo)Th0向Th2細(xì)胞分化；同時，表面上調(diào)一系列免疫分子（CD40／CD40L／CD62L等），參與抗蠕蟲免疫，在過敏性炎癥以及在自身免疫性疾病等的發(fā)病中起作用［48⁃49］。嗜堿粒細(xì)胞在T細(xì)胞免疫中的作用：嗜堿粒細(xì)胞在調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖分化中扮演著至關(guān)重要的角色［50］。嗜堿粒細(xì)胞是早期Th2細(xì)胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要產(chǎn)生細(xì)胞，在過敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫中具有重要作用，Th2細(xì)胞來源的IL⁃4可作用于B細(xì)胞產(chǎn)生IgE型抗體，所產(chǎn)生的IgE可繼續(xù)活化嗜堿粒細(xì)胞，形成致病循環(huán)［50⁃52］。總之，嗜堿粒細(xì)胞激活后可直接影響T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞功能，也可通過產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物間接影響T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞。

5．2嗜堿粒細(xì)胞參與MCD發(fā)病的證據(jù)最近，周苗等［53］報道了一項(xiàng)納入1．7萬健康人的隊(duì)列研究，對研究對象隨訪數(shù)年后，嗜堿粒細(xì)胞基線比例越高的人群，慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）的發(fā)生率越高。主要立題依據(jù)是基于白細(xì)胞與CKD發(fā)病和發(fā)展相關(guān)，以及炎癥反應(yīng)與CKD發(fā)生有關(guān)，而嗜堿粒細(xì)胞作為白細(xì)胞的一個群體，又恰好主要參與炎癥反應(yīng)、過敏反應(yīng)。經(jīng)調(diào)查，MCD在中國成人原發(fā)性腎小球疾病中占比可達(dá)13．4％以上，在CKD中也占有一定的比例［3］。20世紀(jì)80年代，已有學(xué)者在Lancet雜志發(fā)表文章，提出MCD患者嗜堿粒細(xì)胞與IgE共同參與原發(fā)性MCD的發(fā)病，這項(xiàng)研究以人嗜堿粒細(xì)胞脫粒試驗(yàn)作為檢測嗜堿粒細(xì)胞活化的方法，結(jié)果28例原發(fā)性MCD患者中，有16例（57．1％）呈陽性反應(yīng)，顯著高于其他原發(fā)性腎小球疾病（29例中僅5例陽性，占17．2％）和正常人（11例中僅1例陽性，占9．1％），證實(shí)了MCD患者存在嗜堿粒細(xì)胞活化的情況［54］。隨后，Laurent等［55］的研究結(jié)論與之一致。但多年來，嗜堿粒細(xì)胞在MCD中的作用機(jī)制沒有被進(jìn)一步深入研究。Mack和Rosenkranz［56］在腎病領(lǐng)域權(quán)威雜志KidneyInternational呼吁應(yīng)該重視MCD患者嗜堿粒細(xì)胞的相關(guān)研究，特別是其潛在的致病作用（“Basophilsshouldbeanalyzedinminimal⁃changedisease”），主要是基于MCD患者以Th2應(yīng)答為主，而嗜堿粒細(xì)胞是早期Th2細(xì)胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要產(chǎn)生細(xì)胞，可能在誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答失衡，進(jìn)而導(dǎo)致MCD發(fā)病中起重要作用［56⁃57］。循環(huán)因子致病已被論證。已知，嗜堿粒細(xì)胞激活后可直接影響T細(xì)胞及B細(xì)胞功能，也可通過產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物間接影響T細(xì)胞、B細(xì)胞。因此，推測嗜堿粒細(xì)胞有可能通過直接或間接產(chǎn)生循環(huán)因子，參與MCD發(fā)病過程。

5．3嗜堿粒細(xì)胞參與MCD發(fā)病的假說雖然目前有關(guān)嗜堿粒細(xì)胞在MCD發(fā)病機(jī)制中的作用的報道較少，但是根據(jù)MCD已知的發(fā)病機(jī)制（尤其Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)的理論），以及嗜堿粒細(xì)胞的免疫功能（尤其促進(jìn)Th2細(xì)胞比例及功能上調(diào)的作用），有理論依據(jù)提出嗜堿粒細(xì)胞參與MCD發(fā)病的假說：IgE型循環(huán)免疫復(fù)合物或其他因素，介導(dǎo)了嗜堿粒細(xì)胞活化，活化的嗜堿粒細(xì)胞分泌IL⁃4，IL⁃4介導(dǎo)Th0向Th2細(xì)胞分化，Th2細(xì)胞分泌IL⁃13；IL⁃4和IL⁃13通過與腎小球足細(xì)胞上IL⁃4和IL⁃13等受體結(jié)合，進(jìn)而影響足細(xì)胞的功能和濾過膜的通透性，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生；另一方面，活化的Th細(xì)胞及其分泌的IL⁃13可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，大量的IgE繼續(xù)形成免疫復(fù)合物激活嗜堿粒細(xì)胞，形成致病循環(huán)，加劇發(fā)病。

6小結(jié)

MCD患者發(fā)病時，循環(huán)中存在大量的免疫因子表達(dá)異常，這些因子構(gòu)成了一個極為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)影響著MCD的活動、復(fù)發(fā)及療效。但因子的來源、性質(zhì)以及引起蛋白尿的機(jī)制尚未闡明，T細(xì)胞功能紊亂學(xué)說、循環(huán)因子致病學(xué)說、B細(xì)胞免疫相關(guān)理論和足細(xì)胞功能紊亂致病環(huán)節(jié)等單一理論不能完整解釋MCD發(fā)病的整個病理生理過程，且MCD病變形成過程仍需進(jìn)一步深入研究。臨床上，激素抵抗與頻繁復(fù)發(fā)是MCD治療過程中的難題，如能進(jìn)一步明確MCD發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制與病理生理過程，將有希望靶向或精準(zhǔn)防治MCD。嗜堿粒細(xì)胞可能在MCD的發(fā)病中扮演重要角色，進(jìn)一步深入研究嗜堿粒細(xì)胞在MCD發(fā)病機(jī)制中的作用，或有利于找到新的治療靶點(diǎn)。

作者:韓煥欽a；b；劉華鋒b；潘慶軍b 單位：廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院a．感染內(nèi)科中心，b．腎病研究所