本站小編為你精心準(zhǔn)備了中藥栓劑生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《中國藥物評(píng)價(jià)雜志》2014年第六期

1中藥栓劑生產(chǎn)工藝的FMEA分析

1.1評(píng)估對(duì)象的確定和分析中藥栓劑是將幾種提取、純化或粉碎的中藥有效成分(部位)或中藥材與適宜基質(zhì)制成供腔道給藥的固體制劑，因施用腔道的不同分為直腸栓、陰道栓和尿道栓。栓劑的制法包括熱熔法和冷壓法，目前應(yīng)用最廣的生產(chǎn)工藝就是熱熔法制備。本文的研究對(duì)象是熱熔法制備中藥栓劑工藝，但不包括提取、純化或粉碎等藥材前處理工藝。具體工藝見圖2。中藥栓劑的關(guān)鍵步驟主要包括熔融配藥和灌裝，因此，本文主要以配藥熔融和灌封工藝為評(píng)估對(duì)象。熔融配藥是將計(jì)算量的基質(zhì)銼末在一定溫度和壓力條件下加熱熔化，然后將不同的藥物加入攪拌混合，使藥物均勻分散于基質(zhì)中。灌封則采用自動(dòng)化模制機(jī)，調(diào)節(jié)好灌封量自動(dòng)灌裝、冷卻、裁剪。

1.2中藥栓劑制備工藝的失效模式的含義本文以熱熔法制備中藥栓劑工藝為評(píng)估對(duì)象，制得的栓劑不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即為中藥栓劑失效模式。栓劑主要關(guān)鍵工藝包括熔融配藥和自動(dòng)灌裝，熔融配藥過程是在D級(jí)及以上級(jí)的潔凈區(qū)進(jìn)行，包括稱量、基質(zhì)熔化、藥物混合和保溫等步驟;自動(dòng)灌裝是在D級(jí)潔凈區(qū)中進(jìn)行，包括保溫和自動(dòng)灌裝等步驟組成。各子步驟的失效均為栓劑制備工藝失效的失效因子，即栓劑制備工藝是由各子步驟失效形式的加成。同時(shí)，各子步驟失效又以其具體失效形式獨(dú)立存在。所以，栓劑制備工藝失效模式的分析，必須通過識(shí)別和分析各子步驟失效形式來完成。

1.3栓劑制備失效模式及影響因素分析本文采用工藝流程圖和魚骨圖法(因果關(guān)系圖法)辨識(shí)、分析潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子(失效形式)，從而確定中藥栓劑失效模式的失效因子。

1.3.1中藥栓劑制備工藝流程圖法中藥栓劑制備工藝流程圖見圖2。由圖可知，中藥栓劑制備工藝包括稱量、熔融配藥、自動(dòng)灌裝、包裝等步驟，而關(guān)鍵工藝主要包括稱量、基質(zhì)熔化、藥物混合、保溫和灌裝時(shí)的保溫和自動(dòng)灌裝等各子步驟組成。藥品生產(chǎn)過程需嚴(yán)格按照GMP要求和車間內(nèi)部生產(chǎn)工藝操作規(guī)程。生產(chǎn)工藝操作規(guī)程則是按照各品種要求、科學(xué)設(shè)計(jì)研究和經(jīng)驗(yàn)摸索形成的，并確定了各子步驟的關(guān)鍵工藝參數(shù)。包括:①主藥、基質(zhì)的質(zhì)量和用量;②熔融溫度、壓力;③攪拌速度和時(shí)間;④保溫溫度和攪拌速度;⑤自動(dòng)灌裝機(jī)的設(shè)定等。

1.3.2魚骨圖法利用魚骨圖法(即因果關(guān)系圖法，又稱石川圖法)清晰地圖解、分析各種風(fēng)險(xiǎn)因素，并將風(fēng)險(xiǎn)程度按照由大到小，由主到次，由粗到細(xì)，根據(jù)相關(guān)聯(lián)層次關(guān)系進(jìn)行逐一圖解、分析，從而將最基本的失效因子識(shí)別出來。在GMP管理中，藥品生產(chǎn)的主要因素包括人、物、環(huán)境、機(jī)器和操作方法。具體見圖3。魚骨圖表明，稱配量、熔融溫度和時(shí)間、加藥順序、攪拌速度和時(shí)間、保溫時(shí)的溫度和攪拌速度、自動(dòng)灌裝機(jī)的設(shè)定和人員規(guī)范操作等環(huán)節(jié)決定著栓劑的質(zhì)量，若偏離設(shè)定工藝參數(shù)則不符合生產(chǎn)操作規(guī)程要求，則被判為生產(chǎn)失效形式。

1.3.3綜合分析制備工藝失效形式按照制備工藝流程圖和因果關(guān)系分析圖，對(duì)關(guān)鍵工藝進(jìn)行分析，如原輔料質(zhì)量、稱配復(fù)核、熔融混合和自動(dòng)化灌裝等。這些關(guān)鍵工藝的工藝參數(shù)的控制直接決定著中藥栓劑的失效形式，具體分析見表1。

1.4中藥栓劑制備工藝失效形式S、O、D分析［5］按照栓劑制備工藝失效形式分析表的失效形式，F(xiàn)MEA小組運(yùn)用借鑒法、資料審核法、頭腦風(fēng)暴法等方法，回顧以往生產(chǎn)數(shù)據(jù)，綜合物料、生產(chǎn)、質(zhì)量等部門的建議，對(duì)嚴(yán)重程度S、發(fā)生概率O、可檢測性D進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，確定S、O、D的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估標(biāo)尺以3、2、1為衡量參數(shù)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表2。

1.4.1S評(píng)判嚴(yán)重性S與栓劑最終質(zhì)量和功效失效相關(guān)，根據(jù)中藥栓劑失效形式造成的后果進(jìn)行評(píng)分。在中藥栓劑生產(chǎn)過程中因基質(zhì)和主藥的加入量、配藥的先后順序、攪拌的速率和時(shí)間、保溫的溫度和時(shí)間等失效形式導(dǎo)致中藥栓劑的失效而引起質(zhì)量不合格，造成嚴(yán)重質(zhì)量事件，評(píng)分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.2O評(píng)判概率O失效的發(fā)生是指失效形式發(fā)生的可能性大小，需要回顧以往的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，縱向?qū)Ρ龋蚺c使用相同生產(chǎn)工藝的同系產(chǎn)品不同批次間進(jìn)行橫向?qū)Ρ?。栓劑生產(chǎn)過程中的各個(gè)步驟節(jié)點(diǎn)的控制、主藥和基質(zhì)等原輔料的質(zhì)量控制、溫度和速率的控制等工藝失效形式的經(jīng)常發(fā)生，評(píng)分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.3D評(píng)判可檢測性D的發(fā)生是指失效形式能夠被檢測到的幾率大小，需要運(yùn)用相應(yīng)工藝驗(yàn)證和方法學(xué)驗(yàn)證以及使用相關(guān)聯(lián)的歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。中藥栓劑生產(chǎn)過程中的混合時(shí)間、基質(zhì)的熔融時(shí)間、主藥的加入速度和混合時(shí)間等失效形式如果不能檢測到或技術(shù)沒有解決，則評(píng)分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.4RPN分析RPN分析是將失效的S、O、D等級(jí)相乘而得，即RPN=S×O×D。利用列表法、頭腦風(fēng)暴法等方法將潛在失效形式羅列出來，將相對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)程度分值填入表格，然后計(jì)算RPN。RPN值是某失效形式發(fā)生的綜合性指標(biāo)，數(shù)值越大，則該失效形式發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度越高，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也越高大，必須采取切實(shí)可行的防范措施進(jìn)行嚴(yán)格控制。RPN評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表4。

1.5中藥栓劑制備工藝失效形式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判和整改措施綜合分析失效形式和RPN值，原輔料及內(nèi)包裝質(zhì)量、熔融壓力、灌裝速度協(xié)調(diào)性、保溫時(shí)的溫度和攪拌速度分值均≥18，屬于高風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn);原輔料及內(nèi)包裝質(zhì)量、主藥的加入順序、熔融的溫度及壓力、保溫溫度、降溫溫度、灌裝時(shí)的保溫溫度和攪拌速度、灌裝速度及協(xié)調(diào)性、剪裁速度的S值均為3，將嚴(yán)重影響產(chǎn)品的最終質(zhì)量，因此必須采取嚴(yán)格的控制措施和監(jiān)督，確保關(guān)鍵步驟的關(guān)鍵參數(shù)符合生產(chǎn)要求。根據(jù)失效形式的高低風(fēng)險(xiǎn)次序，按照整改措施將風(fēng)險(xiǎn)因子等級(jí)高或嚴(yán)重影響生產(chǎn)安全和產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，組織物料采購、生產(chǎn)、質(zhì)量及設(shè)備相關(guān)人員，制定相應(yīng)的整改糾正措施以控制高風(fēng)險(xiǎn)，使風(fēng)險(xiǎn)因子降低至可接受水平或消除潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1.6整改后的風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)判FMEA小組成員在整改措施實(shí)施完成后，對(duì)整改前后的生產(chǎn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告和安全性進(jìn)行評(píng)估分析，對(duì)整改后失效形式的S、O、D進(jìn)行再評(píng)估，計(jì)算RPN值。評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)降低到可接受水平，若不在可接受水平，則必須繼續(xù)采取相應(yīng)的控制措施，直至將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平為止。具體風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)判結(jié)果見表5。結(jié)果表明，采取相應(yīng)的整改措施之后，原輔料及內(nèi)包裝質(zhì)量、主藥的加入順序、熔融溫度、保溫溫度、降溫溫度、灌裝時(shí)的保溫溫度和攪拌速度、剪裁速度等均降至低風(fēng)險(xiǎn)水平，說明通過采取切實(shí)可行的控制措施能控制關(guān)鍵步驟的風(fēng)險(xiǎn);但熔融壓力、灌裝速度和協(xié)調(diào)性等失效形式中，盡管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)降至較低水平，但其嚴(yán)重性S仍為3，需要進(jìn)一步采取改進(jìn)措施來控制風(fēng)險(xiǎn)。

1.7中藥栓劑生產(chǎn)工藝FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判總結(jié)綜合分析評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)因素及整改前后的實(shí)施結(jié)果，對(duì)中藥栓劑生產(chǎn)工藝FMEA進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見表6。結(jié)果表明，F(xiàn)MEA小組選取中藥栓劑熱熔法生產(chǎn)工藝為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)象，運(yùn)用流程圖法與魚骨圖法分析中藥栓劑的基本失效形式及后果對(duì)各失效形式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判之后，實(shí)施了一系列風(fēng)險(xiǎn)控制整改措施，并對(duì)整改后的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評(píng)判，有效地控制了熱熔法生產(chǎn)工藝過程中的風(fēng)險(xiǎn)水平。

2討論

2.1FMEA優(yōu)缺點(diǎn)［6］FMEA作為前瞻性與可定性、定量的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，更關(guān)注于預(yù)防問題的發(fā)生，降低整體的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)失效模式分析過程中的失效形式的判定、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定易受到實(shí)施者的經(jīng)驗(yàn)與知識(shí)結(jié)構(gòu)的限制。同時(shí)，對(duì)中藥栓劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析只能根據(jù)工藝流程將生產(chǎn)步驟分解為一系列子步驟，不能從整體上對(duì)中藥栓劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，必須合并全部可能的因素，然后逐次進(jìn)行分析，這使得處理數(shù)據(jù)的工作量較大，并且耗費(fèi)的時(shí)間與資源也會(huì)增多。

2.2中藥栓劑風(fēng)險(xiǎn)管理的控制根據(jù)FMEA分析，對(duì)中藥栓劑生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析、評(píng)判和整改，將生產(chǎn)過程中各個(gè)步驟進(jìn)行了控制，以將風(fēng)險(xiǎn)降至到可控制范圍之內(nèi)，尤其稱量、熔融配藥、保溫、自動(dòng)灌裝等失效形式尤其重點(diǎn)進(jìn)行控制。通過運(yùn)用FMEA將中藥栓劑生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)降至可控水平，是一種良好的風(fēng)險(xiǎn)分析管理工具，保證了中藥栓劑的生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量，進(jìn)而優(yōu)化了生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。

作者：陳賓范鋒楊悅單位：沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院魯南制藥集團(tuán)股份有限公司