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《中國腫瘤生物治療雜志》2017年第3期

摘要：細胞融合，是生物體在發展和達到動態平衡過程中產生的。而腫瘤的發展是一個多步驟的復雜過程，從腫瘤的發生及生長，到腫瘤發生轉移，這些過程都與細胞融合關系密切。目前對細胞融合與腫瘤之間關系的研究較多，主要集中于幾個方面：細胞融合研究機制；不同細胞之間的融合；細胞融合與其它學說如上皮－間質轉化（EMT）、染色體非整倍性、腫瘤異質性等之間的關系；細胞融合與血管生成和腫瘤轉移的研究等等。本文主要從以上幾個方面入手，初步探究細胞融合與腫瘤之間的關系，從而為腫瘤治療提供新的目標和方向。

關鍵詞：細胞融合；機制；血管生成；腫瘤轉移；上皮－間質轉化；染色體非整倍性；腫瘤異質性

細胞融合，是指兩個或兩個以上細胞通過漿膜融合而形成的過程，也被稱為細胞雜交。它被認為是發生概率很低并且高度規律的現象。而目前對腫瘤的研究很多，Hanahan等認為，人類腫瘤的形成是一個多步驟的復雜過程，這些過程由基因的突變導致，從而使正常人類細胞轉向高度惡性的腫瘤細胞。而腫瘤轉移則是一個十分復雜的過程，其步驟一般為：原發腫瘤生長與血管生成；腫瘤侵入周圍組織和基底膜；侵入血管、淋巴管或腹膜空隙并在其中生存；最后實現腫瘤的轉移；目前數據顯示，90％以上的癌癥病人死于腫瘤的轉移。

1細胞融合與腫瘤轉移的早期研究

最早關于細胞融合與腫瘤關系的報道要追溯到1911年，Aichel提出假設，他認為惡性腫瘤的產生很可能是因為體細胞與白細胞發生融合而導致。接著，Mekler將Aichel的理論進行了擴展，認為白細胞與原發性腫瘤細胞的融合可能導致腫瘤發生轉移；Warner認為，腫瘤細胞之間的融合可能導致腫瘤發生轉移，并且可能導致腫瘤表型的多樣性。目前關于細胞融合與腫瘤關系的報道已經有很多，有學者認為腫瘤發展的過程類似達爾文的進化論，由于基因型的改變，新的基因型更能適應環境，導致正常人體細胞逐漸轉換為腫瘤細胞。而巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞等與腫瘤細胞的融合在不同程度上參與了腫瘤的轉移過程，因此直接或者間接地促進了腫瘤細胞轉移至新的器官或組織。腫瘤的轉移過程復雜，并且有一些病人的原發腫瘤在數年或者數十年之后才發生轉移。這使得腫瘤的轉移機制研究較困難。關于腫瘤轉移機制的研究，目前有很多模型假設，最為普遍接受的模型是Nowell提出的腫瘤進展模型，Nowell認為一系列的基因變異導致了一小部分腫瘤細胞獲得了轉移潛能。而細胞融合模型，目前獲得了普遍的關注。模型認為：腫瘤細胞要形成轉移，必須獲得很多相應的能力。例如：無限制增殖的能力；使細胞間連接如緊密連接、黏附連接等能力下降甚至喪失的能力；促血管生成的能力；侵入血管或者淋巴管并生存的能力；從血管或淋巴管中滲出的能力；以及遠行轉移的能力等等。那么，腫瘤細胞如何獲取這么多的能力則值得深究。細胞融合模型能夠解釋這個問題。

在過去的幾十年間，細胞融合不斷取得進展，從自發融合到誘發融合，從腫瘤細胞與正常體細胞融合到腫瘤細胞之間的融合，人們對細胞融合逐漸開始了解。Mortensen等［研究表明，內皮細胞位于血管與淋巴管內層，腫瘤細胞要到達循環系統必須穿過這層內皮細胞。因此，他們利用乳腺癌細胞以及內皮細胞進行聯合培養，體內和體外的實驗均證明，乳腺癌細胞與內皮細胞進行融合，使得腫瘤細胞能夠穿過內皮細胞屏障入侵血液，然后進行轉移。Powell等實驗研究表明，血液循環系統來源的細胞與腫瘤上皮細胞融合可發生于腫瘤形成階段，通過將免疫細胞（如巨噬細胞等）與腫瘤細胞的融合，可導致遷移性巨噬細胞的形成，而這可導致腫瘤細胞逃避免疫系統的防御反應。Pawelek則提出假設，腫瘤細胞與骨髓來源細胞融合才導致腫瘤的發展與轉移。他提出證據認為，第一，兩者融合細胞的基因型可以被檢測到；第二，腫瘤細胞與骨髓來源細胞兩者在很多方面的分子表達和信號通路一致，如血管生成過程中的VEGF和其他因子，免疫信號通路中的核因子κB，腎腫瘤抗原1，Toll樣受體等，以及巨噬細胞免疫標記物、細胞－機制降解和沉積物、細胞動度等方面。第三，融合細胞與當前關于腫瘤轉移的現象及觀點相符合；第四，融合細胞與上皮－間質轉化（EMT）理論相符合，且能夠解釋EMT理論。

2細胞融合與其它相關學說

2．1細胞融合與EMT的相互促進

EMT是一個多步驟的復雜過程，包括細胞間、細胞與胞外基質間接觸改變，上皮細胞從周圍組織分離；細胞骨架重建；誘導新的轉錄過程以維持間質形態等等。常見于胚胎發育過程，也與腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移有著密切的聯系。EMT主要變化有三個，即形態學改變，標記物改變以及功能改變。細胞融合理論與EMT理論在很多方面存在相互促進協調的作用，因此，有理由認為兩者之間存在相互聯系。①在胚胎發育過程中，通過EMT實現三胚層的形成，并且EMT與器官的發育關系密切；而Al－Nasiry等研究發現，間質滋養層細胞在侵入胎盤床的時候會與多核巨細胞融合，從而實現胚胎的發育；②EMT的發生與多種蛋白分子，生長因子、轉錄因子等有關，同時涉及的信號通路和分子機制也較復雜，例如肝細胞生長因子（HGF），表皮生長因子（EGF），轉化生長因子（TGF－β），血管內皮生長因子（VEGF）等等生長因子均通過不同的信號通路參與EMT，同時這些生長因子也是細胞融合過程中的重要參與分子；E－鈣黏蛋白均為兩者的重要參與蛋白；③惡性腫瘤的特點是從原來不具有侵襲能力的組織中分離出具有轉移能力的腫瘤細胞并進行播散。EMT通過實現細胞的轉換，使得上皮細胞轉化成間質細胞，獲得了間質細胞的游走能力；而腫瘤細胞通過與間質細胞如巨噬細胞等的融合，使得腫瘤細胞具有了巨噬細胞的侵襲、游走以及吞噬等能力；這兩者的改變具有異曲同工之處；④Kallu－ri等認為，EMT可分為三種類型，Ⅰ型與胚胎發育和器官形成有關；Ⅱ型與傷口愈合、組織再生和器官纖維化有關；Ⅲ型則與腫瘤形成相關；腫瘤細胞可通過EMT，從而使細胞保持三種形態，即上皮細胞形態、間質細胞形態以及兩者兼有的形態；而Lluis等研究證明，當組織受到損傷時，自發性細胞融合活動將增多，從而促進傷口愈合與組織再生；腫瘤細胞與骨髓源性細胞、多能間充質干細胞等的融合，將使得細胞形態發生改變；由此可見，細胞融合理論與上皮－間質轉化理論之間存在密切的聯系。

2．2細胞融合導致染色體非整倍性的產生

非整倍體作為染色體數目變異的一種類型，是指細胞中的染色體數目不是以染色體為單位成倍地增減，而是個別的染色體增加或減少一條或幾條而致其數目不是整倍數，所以叫非整倍體，是細胞分裂時染色體丟失、染色體分離及易位異常的產物，也是腫瘤細胞與正常細胞明顯的區別之一。從1890年，vonHansemann觀察到腫瘤細胞中有絲分裂異常，到2008年，Boveri提出，異常的有絲分裂導致染色體異常分離，可能導致非整倍性的產生，從而促進腫瘤的產生和發展。越來越多的學者開始探究兩者之間的關系。Storchova等認為，人腫瘤細胞中的染色體數目可變性很大，從亞二倍體（小于46條）到高倍體（高達200條），即染色體不穩定性；目前比較統一的觀點認為，細胞異常分裂，導致四倍體的產生，然后導致非整倍性。不同學者對非整倍性的機制進行了不同的研究，但是學者普遍認為細胞融合是導致四倍體產生的重要原因之一。細胞融合導致非整倍性的機制尚不明了，目前可能的機制有很多，主要有：①細胞融合導致細胞原癌基因與抑癌基因平衡發生改變；②細胞融合后有絲分裂的調節因子異常；主要包括端粒功能失調，紡錘體檢查點缺陷，紡錘體組裝缺陷，染色體重排、斷裂和融合異常，胞質分裂失敗等等。③細胞融合導致DNA復制與修復功能發生改變。

2．3細胞融合與血管生成的相互促進

Busund等將巨噬細胞與肉瘤細胞進行自發融合，結果發現融合細胞微血管密度（MVD）、血管成熟度（VMI）等均高于親代腫瘤細胞，且VEGF、TGF－β的分泌也比親代腫瘤細胞高，這表明，兩者融合產生的細胞血管生成增強；Pawelek提出，惡性腫瘤細胞的某些特征與骨髓細胞類似，例如血管生成增加，細胞動度增加等，因此，他認為，骨髓細胞與腫瘤細胞的融合可導致腫瘤的惡變；同時認為，應該把所有的癌細胞當作是融合細胞。這種觀點為腫瘤的治療提供了新的思路。圖1為細胞融合相關學說的研究示意圖。

3展望

總之，雖然對細胞融合與腫瘤之間的關系研究取得了一定的進展，但是目前對他們的了解仍然有限。在細胞融合與腫瘤轉移關系上還有很多問題亟待解決。例如，對于細胞融合促進腫瘤轉移的機制仍不清楚。有部分學者認為，體細胞（如巨噬細胞、白細胞等）與腫瘤細胞融合，可以使血管增生，從而促進腫瘤發生轉移。但是也有學者認為，腫瘤轉移也與EMT、異質性等相關，因此有可能他們之間相互作用導致腫瘤發生轉移。另外，相關體外實驗研究表明，當細胞發生自發融合時，融合率一般都比較低。如此低的融合率，卻與腫瘤的轉移密切相關，其中的相互作用及機制值得深入研究；同時，越來越多的文獻表明，細胞融合與腫瘤干細胞密切相關，并且融合細胞與腫瘤干細胞具有一定的相似性。因此，為了更深入的了解，需要建立更多的動物實驗模型，并且還需要更多臨床數據的觀察以及總結。這些實驗及觀察，將促進腫瘤的早期發現及治療，對新興的融合細胞腫瘤免疫療法、腫瘤血管生成抑制療法等，將產生重大而深遠的影響。

作者：劉克；尚政軍 單位：武漢大學口腔醫學院