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【摘要】

目的分析探討成人耐藥結核性腦膜炎(結腦)的診治及療效。方法對2010年1月－2015年12月住院的32例成人耐藥結腦病例資料進行回顧性分析并電話隨訪了解病人的預后情況。結果通過對32例耐藥結腦患者的臨床表現、腦脊液檢查、影像學特點分析耐藥結腦的好轉率，其中好轉31例（96.88%），死亡1例（3.12%）。結論耐藥結腦病情危重，早期診斷困難，以腦膜、腦實質受累為主，同時可累及脊髓、脊膜，并可合并顱外結核（肺結核、腹腔結核、胸腰椎結核、腎及腎上腺結核等）。經早期抗結核并輔助治療，療效滿意。研究表明本病預后與臨床表現嚴重程度有關，與年齡、受累部位無明顯相關。

【關鍵詞】

結核性腦膜炎；耐藥；診斷；治療；預后

結核性腦膜炎（TBM）是結核分枝桿菌（Mtb）引起的以腦膜病變為主的非化膿性炎癥，腦實質及腦血管常易受累[1]，還會遺留多種神經系統并發癥[2]，病死率高達45%[3]。近年來，隨著結核分枝桿菌耐藥菌株的增多，而且在不同國家或地區由于社會、經濟、文化和行為等方面原因的影響，許多對抗結核藥敏感的結核患者在治療過程中發展為獲得性耐藥結核患者，使得耐藥結腦的發病率及病死率逐漸增高[4，5]。盡管“獲得性”和“原發”耐藥的定義從概念上是相對清楚的，但實際上當既往治療患者不容易被確認時，它們經常容易被錯誤分類，因此“初始”耐藥通常是指“原發”耐藥包括“未知”或者“不明確”獲得性耐藥。這個問題目前進一步簡化為新患者中耐藥和復治患者耐藥[6]。現回顧分析我院2010年－2015年收治的32例耐藥結核性腦膜炎患者的臨床資料并進行療效分析。

1資料與方法

1.1一般資料2010年-2015年我院近5年共收治849例結核性腦膜炎患者，其中耐藥結核性腦膜炎患者68例（8.01%），其中隨訪到32例（3.77%）耐藥結腦患者的遠期結局。患者年齡在17～80歲之間，中位年齡38歲，其中17～29歲12例（37.50%），30～59歲18例（56.25%），60歲以上2例（6.25%）。男20例（62.5%），女12例（37.5%）。漢族29例（90.63%），回族1例（3.12%）、藏族1例（3.12%），及羌族各1例（3.12%）。合并顱外結核18例（56.25%），部分患者同時合并2種及以上部位的顱外結核，其中包括繼發性肺結核3例，腹腔結核3例，腰椎結核2例，骶髂關節結核1例，結核性心包炎1例，繼發性肺結核合并血行播散性肺結核4例，繼發性肺結核合并結核性胸膜炎1例，繼發性肺結核合并胸椎結核及腎上腺結核1例，繼發性肺結核合并腹腔結核及腎結核1例，腎上腺結核合并腎結核1例。所有患者均未長期使用免疫抑制劑且獲得性免疫缺陷綜合癥（HIV）抗體陰性。

1.2治療方法

1.2.1抗結核藥物治療32例患者發病后均常規給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（商品名：乙胺丁醇膠囊）或鏈霉素四聯抗結核治療，其中29例（90.63%）初治患者使用上述一線抗結核藥物治療后癥狀無緩解或加重，腦脊液檢查及頭顱影像學檢查無好轉，考慮為原發性耐藥結腦，3例（9.38%）患者初治有效，但未堅持服用抗癆藥物后癥狀復發，復治時對一線抗結核藥物無效，考慮為獲得性耐藥結腦。本組32例患者均更改治療方案，選用對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺、左氧氟沙星（商品名：可樂必妥）、丁胺卡那霉素（商品名：阿米卡星）二線抗結核藥物抗結核治療，根據病情，部分患者加用氯苯吩嗪、克拉霉素、卷曲霉素或配合異煙肼、氟甲強的松龍（地塞米松）椎管內注射，加強局部抗結核治療。同時給予保肝治療，治療療程1年半～3年。

1.2.2糖皮質激素根據具體情況初始劑量地塞米松10～30mg/d，加入靜脈滴入，使用15～30d，待臨床癥狀和腦脊液指標好轉后，逐漸減量，減至5mg/d后改為潑尼松口服，總療程1.0～1.5個月[7]。

1.2.3脫水治療32例患者均存在顱內高壓，給予快速靜滴20%甘露醇脫水治療，根據腰穿壓力及病情調整給藥時間，部分患者輔以甘油果糖進行脫水治療。

1.2.4療效判定及預后療效判定標準：發熱、頭痛等癥狀逐漸緩解，意識障礙者意識漸清，腦脊液蛋白含量逐漸下降，糖及氯化物含量漸升高，細胞數呈下降趨勢。采用改良Rankin量表（mRS）對患者的預后進行分析，從年齡、臨床表現嚴重程度（主要以除頭痛、惡心、嘔吐等非特異性表現外，是否合并癲癇、意識障礙、運動障礙、尿便障礙等其他臨床表現來區分）、合并顱外結核3個方面分析影響本病預后的因素，mRS評分＞2為殘疾（生活不能自理，需他人協助）。

1.2.5觀察指標觀察患者的臨床表現及體征：發熱、頭痛、嘔吐、意識障礙，癲癇，顱神經損害，精神行為異常，感覺障礙等；以及治療后出現的并發癥：激素相關性青光眼及骨質疏松等，采用mRS量表對患者的預后進行評分，并進行電話隨訪。

1.3統計學方法使用SPSS17.0軟件包對所收集的數據進行分析與檢驗。連續變量，若服從正態分布，采用均數±標準差進行描述，采用獨立樣本t檢驗進行統計學分析；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1臨床表現32例患者均以發熱、頭痛、嘔吐為主要表現；腦膜刺激征均陽性；余常見臨床表現及體征依次為：意識障礙，癲癇，顱神經損害，精神行為異常，感覺障礙等。

2.2腦脊液檢測分析32例患者均存在顱內高壓，腦脊液壓力沖管（＞250mmH2O）者9例（28.13%），所有患者腦脊液的白細胞數均有不同程度的升高，腦脊液蛋白均升高，糖、氯化物均降低。符合結核性腦膜炎的腦脊液表現。其中4例（12.50%）患者腦脊液結核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）實時熒光檢測陽性，2例（6.25%）顯示對異煙肼、利福平耐藥。

2.3頭顱影像學檢查32例患者均行頭部三維增強MRI，其中單純腦膜強化者13例（40.63%），腦內結核瘤型20例（62.5%），脊髓型6例（18.75%），腦積水15例（46.88%），混合型18例（56.25%）。對32例患者進行電話隨訪，好轉31例：20例（62.5%）完成抗結核治療，9例（28.13%）仍在繼續抗結核治療，2例（6.25%）癥狀好轉后自行停藥；1例（3.13%）死亡。治療后，27例（84.38%）患者mRS≤2分，5例mRS評分≥3分：1例出現激素相關性青光眼及骨質疏松，1例出現藥物性庫興綜合征。見表2。治療后mRS評分≤2分的患者年齡為（32.33±9.07）歲，mRS評分≥3分的患者年齡為（35.87±15.18）歲，兩組患者比較差異無統計學意義（t=−0.651，P=0.520）。mRS評分≤2分的患者中，合并其他臨床表現者14例，未合并其他表現者13例；mRS評分≥3分的患者中，合并其他表現者5例，無未合并其他表現者；兩組不同評分患者的預后在臨床表現上比較差異有統計學意義（χ2=4.055，P=0.044），未合并其他臨床表現的患者預后更好。mRS評分≤2分的患者中合并顱外結核者13例，未合并者14例；mRS評分≥3分的患者中，合并顱外結核者4例，未合并者1例；兩組不同評分患者的預后在合并顱外結核表現上差異無統計學意義（χ2=1.719，P=0.190）。見表3。

3討論

TBM是中樞神經系統最嚴重的感染性疾病之一，且隨著結核分枝桿菌耐藥菌株的增多，耐藥結腦的發病率及病死率逐漸增高[4，5]。本文研究耐藥TBM預后相關的危險因素，尋找影響預后不良的主要因素，以期對于耐藥TBM患者及時干預，改善預后。耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病（MDR-TB）是目前結核病控制工作中面臨的嚴峻挑戰。據世界衛生組織（WHO）估計，全球每年發生MDR-TB約51萬例[8]，我國每年發生MDR-TB約12萬例[9]，耐藥結核病的治療困難大，耐藥TBM的危險性更大，目前關于其的報道較少。本文研究的32例耐藥結腦患者中，經積極二線抗結核治療，僅1例（3.13%）死亡。耐藥TBM的早期診斷困難，且臨床表現無特異性，主要依靠腦脊液常規與生化的改變，再結合神經系統損害的臨床癥狀、相關病史以及影像學結果來綜合判斷。TBM患者出現下列情況之一應警惕耐藥的可能[10]：即腦脊液細菌培養可見結核桿菌生長且證實為耐藥菌株者；不規則治療超過3個月或中途自行停藥者；規范化抗結核藥物治療效果不佳者；傳染源是久治不愈的結核病或不規則治療者；復發性結核性腦膜炎患者；肺結核或肺外結核治療過程中合并結核性腦膜炎者；合并肺結核且痰培養證實為耐藥菌株者。

TBM在CT和MRI上的表現是相似的，都表現為基底池滲出和顱內結核瘤的形成。前者則表現為明顯的強化，會出現斑片、團塊、串珠、結節樣病變，嚴重者則表現為池鼻塞出現有鑄形強化[11]，而基底節滲出是結核性腦膜炎最主要的表現[12-13]。耐藥結腦的早期診斷和治療是提高預后的關鍵。除此之外，影響患者預后的因素多種多樣，本研究結果顯示，耐藥結腦的高發年齡以30～59歲居多（56.25%），且患者的預后在年齡上不存在統計學差異。這可能與本文收集樣本量小有關，難以反映此因素對患者結局的真實預后。

有研究發現，結核性腦膜炎患者入院時病情輕重是治療成敗的重要因素之一[14]。在本文研究中，患者臨床表現的多樣性及嚴重程度與患者的預后密切相關，患者出現昏迷為腦實質炎癥損害、腦水腫所致；患者出現肢體癱瘓，標志結核桿菌已侵犯腦實質、腦血管、脊髓，直接影響到患者肢體功能康復和生活質量，故而能直接影響患者預后。本文研究的32例耐藥結核患者除給予抗結核藥物治療外，均給予小劑量激素輔助治療。2008年，有研究顯示糖皮質激素能夠降低結核性腦膜炎患者的死亡風險，以及減少神經系統后遺癥[15]。糖皮質激素的作用較為復雜，主要機制有：①減輕炎癥反應：通過抑制炎癥基因或增強抗炎基因的轉錄，減少炎性因子與炎癥蛋白質的合成，減輕炎性物質滲出和腦膜充血水腫，從而改善腦組織血供及顱內壓，進而提高患者預后[16]；②激素的免疫抑制作用：糖皮質激素能使結核桿菌處于活躍繁殖的狀態，而抗結核藥物對繁殖菌最為敏感；在有效抗結核治療的前提下運用糖皮質激素，可迅速控制病情，轉害為利，減少后遺癥。此外，據國外研究顯示，HIV感染也與TBM的預后密切相關[17]。而本文因所有患者HIV抗體陰性，故未能將此列入研究。在使用激素的過程中，應嚴密監測其藥物的不良反應及并發癥。本文研究的32例患者因長期使用激素，其中1例出現激素相關性青光眼及骨質疏松，1例出現藥物性庫興綜合征。影響患者的預后因素很多，本文資料研究結果顯示患者年齡、合并顱外結核與臨床預后無統計學意義，這可能與病例數少有關。盡管隨著抗結核方案的持續改進，耐藥結核性腦膜炎的預后情況不斷改善，但仍有部分患者因此死亡或者遺留后遺癥。本研究分析發現臨床表現的嚴重程度及多樣性直接影響患者的預后，癲癇發作的患者早期積極抗癲癇治療，肢體癱瘓的患者早期積極行康復鍛煉，可能將有助于改善患者預后。同時也需要更大樣本的研究予以進一步驗證。

作者：鄧倩 賴曉暉 單位：四川大學華西醫院神經內科