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摘要：

人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus，HCMV）是β皰疹病毒家族成員，全世界70％以上人口感染過該病毒。HCMV通常以潛伏感染形式存在于宿主體內(nèi)，并產(chǎn)生了逃避宿主免疫系統(tǒng)識別和清除等多種能力，可通過表達(dá)HCMV基因及蛋白發(fā)揮腫瘤調(diào)節(jié)作用，干擾細(xì)胞代謝過程，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，而HCMV在非腫瘤和乳腺癌患者乳腺上皮細(xì)胞中的陽性檢出率較高，同時有研究表明晚期暴露于HCMV可引起乳腺癌。近期新型抗HCMV藥物對乳腺癌靶向治療的臨床有效性也再次提示，HCMV可能與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本文主要綜述了HCMV的致癌潛能及其與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的潛在關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞：

免疫逃避；致癌潛能；乳腺癌

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，也是女性癌癥死亡的主要原因。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)乳腺腫瘤為惡性，起源于乳腺中形成乳汁的導(dǎo)管上皮細(xì)胞和小葉細(xì)胞。一些公認(rèn)的乳腺癌風(fēng)險因素已確定，包括年齡、性別、長時間暴露于雌激素及有乳腺癌家族史，但50％～80％乳腺癌患者不存在以上危險因素。最近研究發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要相關(guān)因素為病毒感染，如已知的小鼠乳腺腫瘤、人乳頭瘤病毒、近期有研究證據(jù)的人巨細(xì)胞病毒等。HCMV為β皰疹病毒成員，可在個體之間通過所有體液（如唾液、乳汁、精液、血液等）及移植的骨髓和實體器官傳播或轉(zhuǎn)移。母乳是HCMV的主要傳播途徑，且HCMV在乳房上皮細(xì)胞中可持續(xù)感染和（或）反復(fù)再激活。研究顯示，HCMV基因產(chǎn)物可異常調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，引起DNA突變、阻礙凋亡、抑制免疫應(yīng)答和腫瘤抑制性蛋白的功能。已在乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌組織中檢測到HCMV蛋白和DNA，越來越多的證據(jù)表明HCMV與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展有潛在聯(lián)系。

1HCMV參與免疫調(diào)節(jié)

人群中HCMV感染廣泛。在大多數(shù)人中，HCMV通常以潛伏感染（即無臨床表現(xiàn)）的形式一直存在于宿主體內(nèi)，被感染者呈終身帶毒狀態(tài)。研究表明，HCMV感染可通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和生長因子分泌而促進(jìn)癌變。同時，為與宿主共存，HCMV產(chǎn)生了一系列免疫逃逸機(jī)制，旨在逃避免疫系統(tǒng)識別，并利用其特異性免疫功能穩(wěn)固自身及傳播。據(jù)此推斷，HCMV可能有助于腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，以阻止活化的自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。有研究顯示，HCMV感染單核－巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞時，可構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，其中HCMV調(diào)控免疫細(xì)胞和細(xì)胞重編程的作用更能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。例如，HCMV感染腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞時，通過刺激核因子κB信號通路，分泌炎性細(xì)胞因子［1］。感染HCMV的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌包括白細(xì)胞介素6、粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1和基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞因子和趨化因子，從而促進(jìn)致癌［2］。HCMV感染可降低未成熟樹突細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類分子表達(dá)水平，改變樹突細(xì)胞中模式細(xì)胞因子分泌，抑制其免疫能力，并降低其刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞對其他病毒的應(yīng)答能力。此外，HCMV編碼的IL－10（cmvIL－10）由感染細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制樹突細(xì)胞和單核細(xì)胞功能，損害其激活T細(xì)胞的能力。這種由病毒引起的抗原呈遞細(xì)胞麻痹，延緩和干擾了病毒特異性T細(xì)胞克隆的產(chǎn)生。HCMV還可干擾抗原呈遞的多個步驟。HCMV可編碼自身Fc同源受體，如UL36、UL37和UL38，這些Fc受體可通過覆蓋感染細(xì)胞表面與IgG抗體結(jié)合的部位，抑制特異性抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用［3］。

2HCMV相關(guān)蛋白的致癌潛能

隨著對HCMV相關(guān)蛋白代謝與功能的研究，有研究者提出腫瘤調(diào)控這一概念，用以描述HCMV在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，指出HCMV具有影響腫瘤細(xì)胞生物學(xué)性狀的能力，并能促進(jìn)致癌過程，為腫瘤細(xì)胞提供適當(dāng)?shù)倪z傳環(huán)境［4］。其特征在于，HCMV可通過異常調(diào)節(jié)多種細(xì)胞轉(zhuǎn)化，擾亂細(xì)胞內(nèi)信號通路，產(chǎn)生相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤抑制蛋白，控制正常生理過程中的細(xì)胞循環(huán)，從而發(fā)揮腫瘤調(diào)控潛能，促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展。HCMV也可能參與細(xì)胞誘變、細(xì)胞侵襲和宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，通過表達(dá)蛋白而呈現(xiàn)腫瘤調(diào)節(jié)物性能，干擾細(xì)胞代謝過程，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展［5］。HCMV在復(fù)制周期的早期可表達(dá)多種病毒特征性即刻早期蛋白，IE蛋白對病毒和細(xì)胞的基因表達(dá)具有重要調(diào)控作用。有研究顯示，IE1和IE2蛋白有多種功能，可通過影響死亡受體信號通路阻止細(xì)胞凋亡；其在細(xì)胞蛋白表達(dá)中有致突變性，以“打了就跑”）的機(jī)制發(fā)揮作用，誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化［6］。最近研究發(fā)現(xiàn)，HCMVIE1在hTERT啟動子位點(diǎn)上與SP1結(jié)合并誘導(dǎo)端粒酶活性增高，是引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)化的重要因素［7］。HCMVIE2可與p53腫瘤抑制蛋白和Rb蛋白相互作用，調(diào)節(jié)其活性。p53基因是最經(jīng)常突變的基因，其失活在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。此外，HCMVUL36基因編碼的蛋白pUL36可中斷Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑或抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8活化，從而抑制細(xì)胞凋亡［8］。HCMV在復(fù)制周期的后期表達(dá)的結(jié)構(gòu)蛋白主要用于形成病毒顆粒，主要包括pp65、pp71、pp150、gB、gH、gL等。它們是病毒衣殼和包膜的主要組成部分，在HCMV基因表達(dá)、免疫逃避、組裝和釋放過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［9］。此外，HCMV基因產(chǎn)物可進(jìn)一步以腫瘤調(diào)節(jié)物的方式，通過阻礙細(xì)胞分化，誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定、DNA突變、細(xì)胞遷移和血管生成等發(fā)揮作用［10］。

3HCMV與乳腺癌的潛在相關(guān)性

研究表明，HCMV與慢性炎癥疾病和癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，由此推測晚期暴露于HCMV（成年后，而不是童年）可促進(jìn)乳腺癌發(fā)生。HCMV可在乳汁中檢出，也提示其可持續(xù)感染乳腺上皮細(xì)胞。Harkins等［11］用靈敏度較高的免疫組化和原位雜交技術(shù)分析非腫瘤乳腺組織和乳腺癌乳腺組織，均檢測到HCMV抗原和核酸，首次證明HCMV持續(xù)感染水平在非腫瘤乳腺組織中較高。此外，HCMV在非腫瘤和乳腺癌患者乳腺上皮細(xì)胞中的陽性檢出率也較高。Cox等［12］發(fā)現(xiàn)，女性乳腺癌患者中較高的HCMV特異性IgG水平可能是近期感染HCMV的結(jié)果，提示晚期暴露于HCMV是乳腺癌的危險因素。該研究表明，某些女性HCMVIgG水平升高與乳腺癌發(fā)展顯著相關(guān)。但該研究有一定的局限性，其是回顧性分析，且只針對0～40歲的女性。炎性乳腺癌是一種具有高度轉(zhuǎn)移性、攻擊性和致命性的乳腺癌，臨床特征是有大量腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Mohamed等［13］檢測非IBC與IBC患者癌組織的HCMV基因型，評估HCMV混合基因型感染與疾病進(jìn)展的相關(guān)性。結(jié)果表明，與其他乳腺癌組織相比，IBC癌組織含有更高水平的HCMVDNA。他們還發(fā)現(xiàn)，不同HCMV基因型的混合感染與IBC淋巴管浸潤和形成真皮淋巴栓塞顯著相關(guān)，但在非IBC患者中無此現(xiàn)象。

4新型抗HCMV藥物對乳腺癌的靶向治療

鑒于多種癌組織中存在HCMV感染，臨床上有必要考慮使用靶向癌細(xì)胞的抗HCMV藥物。在乳腺癌HCMV感染研究中，發(fā)現(xiàn)被激活的幾種常見信號途徑，如STAT3、磷脂酰肌醇3激酶、NF－κB、絲裂原活化蛋白激酶及Wnt信號。因此，藥物靶向這些途徑可能對HCMV感染所致腫瘤的病理進(jìn)展產(chǎn)生明顯影響。目前已有幾種化合物在臨床前或臨床試驗階段顯示對癌癥發(fā)展有顯著影響。經(jīng)美國食品藥品管理批準(zhǔn)的藥物索拉非尼是一個多激酶抑制劑，可影響某些信號通路。體外實驗證實，索拉非尼能抑制HCMV在多種細(xì)胞中增殖。此外，在涉及人表皮生長因子受體2陰性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，索拉非尼和卡培他濱組合可改善病情，抑制癌癥進(jìn)展。HER2基因被認(rèn)為是乳腺癌的致癌基因。目前，減少索拉非尼劑量的Ⅲ期臨床試驗已啟動［14－15］。磷酸化的STAT3二聚體積累在細(xì)胞核，參與炎癥，促進(jìn)血管生成，并異常調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究表明，HCMV可迅速促進(jìn)STAT3的核定位［16］。Lin等［17］設(shè)計并命名了兩種姜黃素來源的抑制劑FLLL31和FLLL32，它們可特異性結(jié)合STAT3的兩個酪氨酸同源體，使其失去功能；而Src是STAT3二聚體化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)必不可少的中間因子。體外研究顯示，這些抑制劑在乳腺癌細(xì)胞系可抑制STAT3活化、細(xì)胞浸潤和集落形成。近期該研究組還開發(fā)了另一種被稱為BP－1－102d的STAT3抑制劑，可抑制異種移植物中乳腺癌細(xì)胞的生長［18］。某些HCMV高感染率的腫瘤（如結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等）與慢性持續(xù)性炎癥有關(guān)，特別是環(huán)氧化酶2在這些癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中大量表達(dá)，而這種過表達(dá)通常與疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后有關(guān)。COX－2可刺激血管生成，阻止細(xì)胞凋亡，還可能干擾DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，引起了研究者對非甾體類抗炎藥物可能是防癌藥的興趣。已有臨床研究提供了令人鼓舞的證據(jù)，即NSAID對結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌均有預(yù)防作用［19］。研究表明，HCMV感染可誘導(dǎo)COX－2的體內(nèi)表達(dá)，而COX－2抑制劑可阻斷HCMV復(fù)制［20］。阿司匹林和水楊酸鈉可抑制HCMV誘導(dǎo)的NF－κB激活，抑制IE72激活啟動子的能力，從而發(fā)揮抗病毒作用［21］。因此，深入探討HCMV與COX－2的可能聯(lián)系及NSAID預(yù)防癌癥的能力，有助于進(jìn)一步闡明HCMV在癌變中所扮演的角色。

5結(jié)語

有臨床和實驗研究表明，包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展均有HCMV參與，但人們對乳腺癌組織中HCMV高感染率知之甚少。無論其只是一個偶然現(xiàn)象，或是癌癥發(fā)展中的關(guān)鍵因子，均需進(jìn)一步研究。如果HCMV感染是關(guān)鍵的，那么詳細(xì)了解該病毒在宿主維持復(fù)制和增殖的能力及其潛伏再激活的不同機(jī)制，深入探討其致癌因素，將為開辟新的治療策略奠定基礎(chǔ)。

作者：宮亞婭 趙俊 王明麗 單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室