急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展范文
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精準(zhǔn)的危險(xiǎn)度分層是實(shí)現(xiàn)白血病精準(zhǔn)醫(yī)療的前提和基礎(chǔ)。目前，基于現(xiàn)有的危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的治療方案已經(jīng)使兒童ALL的5年無病生存率和總生存率顯著提高。但仍有20%的患者療效不佳，易復(fù)發(fā)，仍需深入探討白血病的分子生物學(xué)特征。隨著基因組研究的進(jìn)展，在ALL中發(fā)現(xiàn)了一類新的高危白血病亞型，其基因表達(dá)譜與BCR-ABL陽性患者相似，伴有IKZF1或其它淋巴轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子缺失，而且也像Ph陽性ALL一樣具有不良的預(yù)后，化療效果差，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳，但BCR-ABL融合基因檢測為陰性，目前我們稱之為Ph樣急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph-likeALL)。Ph-likeALL是由DenBoer等2009年時(shí)第一次提出，目前該類患者缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室檢測方法，其臨床特征也不清楚，很難與低中危患者區(qū)分開來。Ph樣ALL遺傳學(xué)改變的范圍和發(fā)生率以及它對酪氨酸激酶抑制劑的反應(yīng)性尚不明確，尤其是青少年和成人。Ph-likeALL臨床預(yù)后極差，美國兒童癌癥協(xié)作組(COG)研究顯示前體B-ALL中Ph-likeALL患者長期無事件生存(EFS)率僅為62.6％[6]。臨床治療時(shí)常因?yàn)椴荒芫_診斷鑒別，這類患者常被劃分到低、中危組，用常規(guī)方案化療，從而貽誤治療。現(xiàn)重點(diǎn)將本病的臨床特點(diǎn)、遺傳學(xué)特征及治療綜述如下。
1Ph-likeALL患者的臨床特點(diǎn)
RobertsKG等研究顯示1725例中264例（15.3%）前體B細(xì)胞被確定為Ph樣ALL。DenBoer等研究顯示Ph-likeALL患兒與其它ALL患兒發(fā)病年齡上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但RobertsKG等[7]研究中Ph-likeALL的發(fā)病率隨年齡增長而顯著增加，標(biāo)危ALL患兒Ph-likeALL發(fā)生率為10%，高危ALL患兒Ph-likeALL發(fā)生率為13%，青少年ALL患者Ph-likeALL發(fā)生率為21%，以及年輕成年人ALL患兒Ph-likeALL發(fā)生率為27%。此外，Ph-likeALL患者比非Ph-likeALL有更高的白細(xì)胞數(shù)量，并在不同的年齡組Ph-likeALL男性比女性更常見；在兒童腫瘤組試驗(yàn)中Ph-likeALL患兒在誘導(dǎo)治療結(jié)束后微小殘留病水平更高；部分患兒表現(xiàn)出對門冬酰胺酶、柔紅霉素耐藥性，誘導(dǎo)治療結(jié)束后MRD水平偏高；Ph-likeALL對高危人群、青少年、兒童的5年無事件生存率分別為58.2±5.3％，41.0±7.4％，和24.1±10.5％；5年總生存率分別為72.8±4.8％，±65.87.1％和25.8±9.9％。在所有年齡組中，這些生存率低于非Ph-likeALL。Ph-likeALL的存在是在所有年齡組的獨(dú)立預(yù)后因素。
2Ph-likeALL患者的染色體結(jié)構(gòu)變化
ALL染色體異常包含數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，許多特征在于染色體重排及結(jié)構(gòu)的變化，擾亂淋巴成熟序列的突變，細(xì)胞增殖，并表達(dá)遺傳調(diào)控。我們對急性淋巴細(xì)胞白血病的遺傳基礎(chǔ)的理解已經(jīng)通過全基因組表達(dá)譜分析來確定，在這里我們通過對ALL染色體的研究來發(fā)現(xiàn)Ph-likeALL患者染色體對疾病的影響。通過傳統(tǒng)的染色體檢查方法G顯帶核型分析技術(shù)檢測染色體數(shù)目異常主要表現(xiàn)為亞二倍體和超二倍體，通過微陣列比較基因組雜交技術(shù)（arraycomparativegenomichybridization，arrayCGH）檢測亞顯微的染色體異常（微重復(fù)或微缺失）、精確定位斷裂點(diǎn)。染色體結(jié)構(gòu)異常以特異性染色體重排t（8；21），t（1；17），t（9；22）多見，數(shù)目異常以+8最為常見，其次有+21、_X、_Y常見，_7/7q_，17p_，11號染色體異常也易見。通過全基因組測序分析，Ph-likeALL的結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為基因重排和突變。如ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB、CRLF2、EPOR、JAK2，通過基因重排活化JAK-STAT信號通路影響白血病細(xì)胞的增殖和凋亡以及對化療藥物的敏感性。與早期淋巴細(xì)細(xì)分化和發(fā)育過程相關(guān)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（TCF3/E2A，EBF，LEF1，IKZF1，IKZF3，PAX5，BLNK等）在Ph-likeALL中已發(fā)生基因突變，其中，IKZF1基因缺失突變最常見，有研究表明，IKZF1基因缺失突變亞型IK6能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖，抑制凋亡。兒童ALLB細(xì)胞譜系比T系更常見，包括超二倍體，亞二倍體相關(guān)聯(lián)的情況下產(chǎn)生嵌合融合基因，包括ETV6-RUNX1，TCF3-PBX1，和BCR-ABL1以及MLL和CRLF2重排。
與兒童相比，青少年和成人都具有較差的預(yù)后，一方面是因?yàn)檫z傳特性，如ETV6-RUNX1和二倍體，另一方面是因?yàn)锽CR-ABL1出現(xiàn)率更高，但是，遺傳在青少年和成人急性淋巴細(xì)胞白血病的作用尚不明確。Ph-likeALL患者具有普通ALL染色體改變但沒有BCR-ABL1融合蛋白表達(dá)的t（9；22）（q34；q11.2）費(fèi)城染色體，卻具有類似于BCR-ABL1ALL患者的基因的表達(dá)譜；淋巴轉(zhuǎn)錄因子基因IKZF1的缺失或突變（Ikaros編碼）是BCR-ABL1陽性ALL和ph樣ALL兩者的標(biāo)志，與兒童Ph-likeALL不良預(yù)后相關(guān)。
3Ph-likeALL患者的基因表達(dá)譜分析
Ph-likeALL雖然基因組水平的異常具有顯著的異質(zhì)性，但共同特征主要為細(xì)胞因子受體和激酶信號通路活化相關(guān)的分子異常,同時(shí)常伴有淋系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的異常。
3.1CRLF2基因異常
CRLF2(cytokinereceptorlikefactor2)基因位于染色體Xp22.3/Yp11.3，編碼胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體(TSLPR)。在配體TSLP存在的情況下，TSLPR和IL-7Ra形成異源二聚化的受體復(fù)合物并活化，啟動下游的JAK-STAT信號通路，參與調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育和增殖。RobertsKG等研究表明近50％的Ph-likeALL有CRLF2基因重排，標(biāo)危兒童24％，青少年60%。在患者的高CRLF2表達(dá)中，37%患者出現(xiàn)P2RY8-CRLF2異位，50%患者出現(xiàn)IGH-CRLF2異位。但CRLF2易位并非Ph-likeALL所特有，在B-ALL中的總體發(fā)生率可達(dá)7％，還見于超過50％的唐氏綜合征ALL(DS-ALL)患者。就預(yù)后而言，唐氏綜合征ALL患兒中，CRLF2表達(dá)異常不提示預(yù)后差，而非唐氏ALL患兒中，CRLF2表達(dá)異常意味著預(yù)后不佳。55％CRLF2重排伴隨有Janus激酶突變，JAK2最常見。這提示CRLF2易位和JAK基因突變在活化JAK-STAT通路中起著協(xié)同作用，可能多個(gè)因素的并存是必須的。
3.2ABL同源激酶基因異常
ABL激酶是一種核內(nèi)酪氨酸激酶家族，成員包括ABL1和ABL2。在基因進(jìn)化上和其同源性較強(qiáng)，且激酶區(qū)結(jié)構(gòu)相近的激酶蛋白還有PDGFRA、PDGFRB、KIT、CSF1R等。BCR-ABL1是白血病中最常見的融合基因，在慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)和Ph陽性ALL中的作用已被深入研究。RobertsKG等研究表明約12.6％的Ph-likeALL患者具有ABL及其同源激酶基因(ABL1/2、PDGFRB、CSF1R等)的異常，主要為易位形成融合基因，伙伴基因眾多且不確定。這些易位通常保留了激酶結(jié)構(gòu)域，功能與BCR-ABL1融合蛋白相似，酪氨酸激酶被異常活化，賦予細(xì)胞持續(xù)增殖的活性。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明ABL同源激酶基因異常在兒童中多見。
3.3JAK-STAT通路基因
JAK基因易位可見于約7.4％的Ph-likeALL，尤以JAK2易位多。易位通常保留了JAK基因的激酶結(jié)構(gòu)域，并有融合蛋白形成。但是JAK2的伙伴基因多樣，JAK2突變伴隨CRLF2重排最常見。這些易位通過激活JAK-STAT信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖。約3.9％的Ph-likeALL出現(xiàn)EPOR基因易位。CRLF2易位但不伴JAK基因突變的Ph-likeALL患者中，常能檢測到其他JAK-STAT通路基因(TSLP、CRLF2、FLT3、JAK1、JAK3、IL2RB、TYK2、SH2B3等)的突變，偶有FLT3等其他激酶基因突變。這進(jìn)一步說明了僅有CRLF2易位或過表達(dá)并不足以導(dǎo)致Ph-likeALL，還需要其他因素協(xié)同作用。而在部分不伴CRLF2和JAK易位的Ph-likeALL患者中，僅攜帶FLT3、JAK1、JAK3突變和SH2B3缺失等JAK-STAT通路基因的異常，也能導(dǎo)致該通路的異常激活。
3.4淋系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因異常
約60％的B-ALL患者可檢測到B系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(tran-scriptionfactors，TF)基因的異常，常見的有IKZFI、PAX5、EBFl、TCF3等。RobertsKG等研究發(fā)現(xiàn)IKZF1改變（缺失或點(diǎn)突變）的頻率更高在Ph-likeALL患者中占68%，BCR-ABL1陰性非Ph樣ALL占16%。IKZF1異常患者在Ph-likeALL中78%出現(xiàn)激酶融合，33%出現(xiàn)一個(gè)序列突變。Ph-likeALL中那些有IKZF1基因突變與Ph-likeALL沒有IKZF1基因突變的患者5年無事件生存率相比，明顯出現(xiàn)差異；IKZFI突變在B-ALL或Ph-likeALL患者中都是預(yù)后更差，伴IKZF1突變的患兒不良事件發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均高于不伴突變者[17]。IKZF1改變與其他淋巴轉(zhuǎn)錄因子突變（ETV6，EBF1，ERG，PAX5，和TCF3）同時(shí)存在時(shí)，Ph-likeALL患者影響淋巴的發(fā)展變化比非Ph-likeALL患者更明顯。
3.5其他激酶基因異常
除上述JAK和ABL同源激酶相關(guān)的基因異常外，在少部分Ph-likeALL患者中發(fā)現(xiàn)有其他激酶基因異常。已報(bào)道的有NTRK3、PTK2B等，以及RAS信號通路的基因突變，包括NRAS、KRAS、PTPN11、BRAF和NF。RAS信號通路作用廣泛，參與多種細(xì)胞因子活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與Ph-likeALL的發(fā)生時(shí)可能還需要其他特定類型基因突變的協(xié)同作用。RobertsKG等研究[6]表明，根據(jù)轉(zhuǎn)錄組測序的基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析，患者ABL同源激酶基因，EPOR，或JAK2重排與其他JAK-STAT或Ras通路改變的患者分開聚集。在Ph-likeALL亞組、預(yù)后之間，JAK2或EPOR的重排具有最差預(yù)后。
4Ph-likeALL患者的治療
通過研究發(fā)現(xiàn)Ph-likeALL通過改變一系列基因來激活一定數(shù)量的信號通路，這些信號通路可能都會被酪氨酸激酶抑制劑抑制。需要Ph-likeALL的臨床試驗(yàn)去評估在現(xiàn)有療法中加入酪氨酸激酶抑制劑是否會提高這種白血病患者的生存率。激酶活化改變在Ph-likeALL患者中高頻出現(xiàn)，正如它在BCR-ABL1陽性ALL患者的出現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑治療可能對Ph-likeALL同樣有效。最早利用這些TKI成功治療Ph-likeALL患者的首例報(bào)道來自美國St．jude兒童研究醫(yī)院。1例10歲男性B-ALL患兒經(jīng)4周常規(guī)化療后，骨髓中仍然有70％幼稚細(xì)胞。同時(shí)發(fā)現(xiàn)存在EBF1-PDGFRB融合基因，即給予伊馬替尼治療，1周后達(dá)到骨髓形態(tài)學(xué)緩解，2周后MRD降低到0.017％。有學(xué)者研究了12例開始接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，有11個(gè)有快速和持續(xù)的反應(yīng)。雖然最近美國St．Jude兒童研究醫(yī)院的回顧性研究顯示，在基于MRD檢測的分層治療策略下效果并不太差，這些Ph-likeALL同樣可以獲得90％以上的5年EFS和總生存率，與其他患者相比較，其生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但前者有更多治療不良反應(yīng)病例，因此有較多患者進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植治療，這在一定程度上影響了Ph-likeALL的預(yù)后。這些都提示Ph-likeALL患者用常規(guī)方案治療預(yù)后差，因大多數(shù)患者有ABL或其同源激酶或JAK激酶通路的異常活化，應(yīng)用ABL或JAK激酶抑制劑可幫助改善療效。參與融合的激酶基因種類的不同，使攜帶不同融合基因的Ph-likeALL腫瘤細(xì)胞分別對不同的TKI有效：細(xì)胞和人白血病細(xì)胞表達(dá)ABL1，ABL2，CSF1R，和PDGFRB融合對體外的達(dá)沙替尼是敏感的；EPOR和JAK2重排對盧佐替尼是敏感的；ETV6–NTRK3融合基因?qū)τ诳诉蛱婺崾敲舾械摹Ｒ恍㏄h-likeALL有Ras突變，但沒有其他激酶改變。
目前，致癌的Ras突變的直接治療定位是具有挑戰(zhàn)性的，但的Ras的下游定位信號通路可以考慮。染色體數(shù)量的增減、染色體易位和原癌基因異常表達(dá)等通過造血細(xì)胞的異常更新、增殖和分化機(jī)制導(dǎo)致造血干細(xì)胞或定向祖細(xì)胞向白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化，伴有不同的異常染色體白血病細(xì)胞有明顯的生物學(xué)和臨床特征。總之，這些結(jié)果表明，Ph-likeALL是普遍的，特別是在青少年和年輕成人中，與治療失敗的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。由于Ph-likeALL主要是根據(jù)基因表達(dá)譜聚類的一組疾病，所涉及的基因眾多，且基因組水平的異常復(fù)雜多樣。理論上需要結(jié)合基因表達(dá)譜分析、轉(zhuǎn)錄組測序、外顯子組測序等多種技術(shù)才能比較準(zhǔn)確和全面地鑒定Ph-likeALL及其基因異常。但目前這些技術(shù)的臨床應(yīng)用還存在一定的限制，為全面檢測和應(yīng)用帶來困難。由此謹(jǐn)慎使用篩選和基因檢測的引導(dǎo)，臨床使用激酶抑制劑與化療治療相結(jié)合治療Ph-likeALL是必要的。目前國內(nèi)上海、重慶等地及部分檢測機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始著手篩查Ph-likeALL，隨著對其分子生物學(xué)特征的逐步深入認(rèn)識，檢測技術(shù)的逐漸普及以及更多靶向治療藥物的臨床應(yīng)用，將大大提高這種類型的白血病患者的生存。
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作者：吳崇軍，綜述；李紅；段君凱，審校 單位：江西省兒童醫(yī)院