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【摘要】口腔扁平苔蘚（orallichenplanus，OLP）因其病因復雜，當前仍然缺乏有效的根治方法。有效控制該病病情、預防其復發是OLP臨床治療的首要目的。現有的研究證據支持糖皮質激素可作為治療本病的首選藥物，但臨床上仍然存在部分病例治療效果欠佳的現象，這主要與藥物抵抗性以及不可耐受等因素有關。因此國內外學者一直在探索新的治療藥物與方法，以期達到更有效且安全的治療效果。局部應用他克莫司、吡美莫司以及維甲酸與糖皮質激素類藥物的聯合應用，對糖皮質激素藥物抵抗性的病例可作為一線替代療法。全身性使用糖皮質激素、免疫抑制劑如氨甲喋呤、麥考酚酯、氨苯砜等藥物應該限于病變廣泛、難治性病例，或者病損累及口腔以外的部位。手術治療、冷凍治療可應用于獨立的、范圍較局限的病損。由于以往臨床隨機對照研究存在樣本量小、治療周期短、臨床追蹤不足、缺乏可靠的調查量表以及統一的療效評估標準等局限性，因而今后工作應注重以下幾點：①開展大樣本臨床隨機對照研究，為評估各治療方式療效提供可靠度更高的研究依據；②治療評估的周期應盡可能延長；③追蹤研究周期應足夠長，以便于評估復發率；④治療效果的評估方式與標準應統一。

【關鍵詞】口腔扁平苔蘚；藥物治療；糖皮質激素；他克莫司；免疫抑制劑；手術治療；冷凍治療；光動力治療

1藥物治療

藥物治療仍是當前治療OLP的主要方法，臨床常用的藥物主要有糖皮質激素（代表藥物醋酸潑尼松）、鈣調磷酸酶抑制劑（代表藥物他克莫司）、維A酸、其它非特異性免疫抑制劑、中草藥以及生物制劑等。

1.1糖皮質激素

盡管存在少量患者對糖皮質激素治療效果欠佳，但糖皮質激素的局部使用仍然是目前治療OLP的首選給藥方法，而口服糖皮質激素則主要用于病情急性加重或病變廣泛的患者。糖皮質激素治療OLP機制與其強大的抗炎及免疫抑制作用有關，包括有效減少各類炎癥性因子的產生，抑制病變部位各類免疫、炎癥細胞的數量與功能。目前臨床常用的局部糖皮質激素主要有0.025%～0.05%丙酸氯倍他索，0.025%～0.05%氟輕松，以及0.05%～0.5%曲安奈德，較少使用的藥物有丙酸氟替卡松和倍他米松磷酸鈉等。常用的糖皮質激素口服藥物主要有潑尼松、地塞米松等，根據患者病情決定藥物的使用劑量與長短。糖皮質激素長期使用的副作用，無論對臨床醫生還是對患者而言，都是一個需引起關注的問題。現有的資料顯示，局部糖皮質激素長期使用導致的主要不良影響是口腔念珠菌感染的發生［1］。對多次反復采用糖皮質激素藥物封閉治療者，如曲安奈德和甲基強的松等，可能出現黏膜萎縮。凝膠、漱口水以及局部封閉治療是目前糖皮質激素使用的主要方式，近來有部分研究比較了此三種方式治療的效果。有研究報道，病損內倍他米松注射比曲安奈德封閉可以更好地緩解疼痛，倍他米松注射療效優于倍他米松漱口水，并且具有更少的副作用［2］。另有研究報道0.025%和0.05%的氯倍他索具有同樣的效果，使用更高劑量藥物濃度并沒有取得更好的療效［3］。此研究結果提示藥物作用于病損的時間比制劑中的藥物濃度更重要。在最近的兩個隨機對照試驗中，與單獨使用糖皮質激素相比，糖皮質激素與維生素A和硒的聯合使用，在消除病變方面更有效［4⁃5］。綜上所述，糖皮質激素作為OLP的一線用藥是安全有效的，經濟上是可行的；口服糖皮質激素則主要用于嚴重糜爛型和急性加重期患者。

1.2鈣調磷酸酶抑制劑

目前常用的藥物有環孢菌素（cyclosporineA，CsA）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecroli⁃mus）。這類藥物主要通過抑制鈣調神經磷酸酶而影響T細胞的活化，并通過抑制白細胞介素的表達、防止細胞因子和炎癥介質從肥大細胞中釋放等發揮抗炎活性及免疫抑制功能。由于此類藥物具有較強的免疫調節能力和較低的全身免疫抑制作用，因此國內外學者紛紛探索應用此類藥物治療OLP［6］。早期多項臨床隨機對照研究表明，環孢菌素在治療OLP方面是有效的，可抑制NF⁃κB依賴性因子腫瘤壞死因子⁃α（tumornecro⁃sisfactor⁃α，TNF⁃α）、白細胞介素⁃1β（interleukin⁃1β，IL⁃1β）的表達［7］，療效與糖皮質激素類似。由于其高昂的成本和燒灼感等副作用，因此多數學者并不推薦環孢菌素作為OLP的一線治療，但在患者對糖皮質激素無反應的情況下可以考慮使用。他克莫司為一種高效的新型免疫抑制劑，其免疫抑制功能是環孢菌素的100倍，已被廣泛應用于各類器官移植、特異性皮炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。吡美莫司也是一種新型免疫抑制劑，已被美國FDA批準治療特異性皮炎。在比較他克莫司凝膠、吡美莫司凝膠與糖皮質激素軟膏的試驗中，研究人員發現兩者在消除OLP中的充血/紅斑和減輕疼痛方面具有相似的效果，但糖皮質激素治療的遠期效果則更好［8⁃9］。最近一項隨機對照臨床研究比較了他克莫司凝膠與吡美莫司凝膠治療OLP的療效［10］，結果表明兩者療效相同，但吡美莫司療效相對更長久。筆者所在專科團隊，率先在2002年開展他克莫司漱口液治療OLP的臨床應用研究工作，創新性地將現配低濃度的他克莫司漱口液應用在糜爛型OLP中，有效率達到95%以上。筆者推薦對糖皮質激素無反應的病例或出現念珠菌病的患者，可首選局部應用他克莫司。

1.3維A酸

維A酸是一種衍生自維生素A（視黃醇）及其天然和合成類似物的聚異戊二烯脂類，為體內維生素A的代謝中間產物。研究表明維A酸不僅有抑制上皮細胞增生、分化、角質溶解等代謝作用，而且對多種炎癥和免疫細胞如T細胞、巨噬細胞等具有調節功能。維A酸類藥物應用于OLP的治療已近三十年，其中包括數項比較維A酸與糖皮質激素治療效果的隨機對照試驗研究。對于糜爛型OLP，局部糖皮質激素比維A酸可取得更為有效地治療效果，但與安慰劑相比，維A酸在網狀型OLP治療中更有效，但具有短暫灼燒感覺的副作用。近來有研究報道［11］，曲安奈德⁃維生素A混合漱口劑與單純曲安奈德漱口水相比，在病損的臨床消除方面更有效。總之，多數學者認為維A酸可以作為糖皮質激素的有效替代物，或者可以與其聯合使用。對于斑紋型OLP對維A酸治療的反應是否優于糜爛型病損者，仍有待臨床對照研究證實。此外，對于維A酸治療OLP患者的利與弊尚需大樣本的臨床隨機對照研究給予徹底的評估［12］。

1.4其它免疫抑制劑

1.4.1霉酚酸酯

霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）的酯類衍生物，是一種新型免疫抑制劑，具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。1995年，MMF獲得FDA批準用于預防急性腎同種異體移植物排斥反應，被認為是免疫介導的皮膚疾病的有效治療藥物。研究表明霉酚酸酯可通過抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關鍵限速酶次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，減少鳥嘌呤核苷酸的生物合成，從而選擇性抑制淋巴細胞增殖并進一步抑制炎癥部位的白細胞募集［13］。盡管現有文獻中鮮有報道MMF治療OLP的隨機對照試驗，但有一些案例研究顯示，60%的OLP病例獲得完全緩解，30%的頑固性OLP病例用藥后可部分緩解，平均治療持續時間為3.7年，隨訪時間4.2年，且未見明顯的副作用發生［14］。最近，另有研究報道MMF對部分藥物抵抗性的OLP患者具有一定的效果［15］。因而，霉酚酸酯對OLP療效仍有待今后大樣本臨床對照研究進行完整的評估。

1.4.2甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是抗葉酸的拮抗劑，具有抑制細胞生長、抑制免疫和抗炎作用，主要通過抑制氨基咪唑⁃4⁃甲酰胺核糖核苷酸轉化酶發揮抗炎作用；此外，它還通過阻斷二氫葉酸還原酶進而抑制細胞DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤治療銀屑病的療效較為明確，但其對OLP的療效仍然有待進一步研究確認。最近，有研究報道部分OLP患者對糖皮質激素、維A酸、免疫調節劑、反應停等常規治療反應較差，而這些難治性OLP患者每周給予甲氨蝶呤2.5～12.5mg治療，取得較好的治療反應，并未出現嚴重的副作用［16］。

1.4.3硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一人工合成的嘌呤類似物，可通過干擾細胞核酸合成而發揮作用，最近發現硫唑嘌呤可干擾T細胞活化。多數學者認為硫唑嘌呤可作為常規藥物治療無效或不能耐受的替代治療，同時也可以與糖皮質激素聯合使用以增強其免疫抑制活性，因此可有效減少糖皮質激素藥物的臨床使用量。Verma等［17］研究報道中，OLP患者使用硫唑嘌呤治療，每日兩次，每次50mg，口服時間為3至7個月，發現77.8%OLP患者具有良好的治療反應且無明顯副作用出現。

1.4.4沙利度胺

沙利度胺，又名反應停，可通過抑制炎癥因子TNF⁃α、白細胞介素⁃1（interleukin⁃1，IL⁃1）、白細胞介素⁃6（interleukin6，IL⁃6）表達、促進抗炎因子白細胞介素⁃4（interleukin⁃4，IL⁃4）、白細胞介素⁃10（interleukin⁃10，IL⁃10）表達，穩定溶酶體膜、抑制中性粒細胞趨化性等途徑，產生免疫抑制、抗炎作用。此外，沙利度胺通過降低細胞B淋巴細胞瘤⁃2（B⁃celllymphoma⁃2，Bcl⁃2）家族的抗凋亡蛋白的表達水平，從而增強病損區細胞對Fas誘導凋亡的敏感性來影響細胞凋亡［18］。目前，沙利度胺已廣泛用于治療各種自身免疫性疾病和炎性疾病。有關系統性評價沙利度胺治療OLP的病例報告已顯示出良好的治療效果。在近期一項隨機對照研究中，患者接受沙利度胺軟膏（1%）和地塞米松糊劑（0.043%）治療1周，結果表明兩組患者病灶均明顯消除，疼痛顯著改善。此研究結果提示，局部沙利度胺治療OLP可取得較好的治療效果，值得進一步探索［19］。

1.5草本性藥物

1.5.1蘆薈凝膠

蘆薈凝膠是從多年生百合科蘆薈葉中提取所得，可抑制環加氧酶和減少前列腺素E2的合成、抑制肥大細胞脫顆粒釋放組織胺和白三烯，具有明確的抗炎作用。近來有兩項隨機對照研究比較了蘆薈凝膠和漱口水與安慰劑治療OLP的療效，其中有一項研究報告蘆薈顯著提高了總體臨床效果［20］。另有兩項研究比較局部用蘆薈與局部用曲安奈德0.1%治療OLP的效果［21⁃22］，發現兩種處理方法均可有效緩解病情，研究結果提示蘆薈可作為糖皮質激素局部治療的替代藥物。然而，有關于蘆薈治療OLP的隨訪研究證據有限，不足以得出蘆薈可替代常規治療的明確結論。

1.5.2馬齒莧

馬齒莧是一種富含多種維生素、生物堿色素的馬齒莧科草本植物，是有效的抗氧化劑。Agha⁃Hosseini等［23］評估了馬齒莧治療OLP的療效，發現約83%患者接受馬齒莧治療后臨床癥狀獲得部分或完全改善，且未見明顯副作用，此項研究提示馬齒莧可用于治療癥狀性OLP。1.5.3番茄紅素番茄紅素是一種天然色素，主要存在于茄科植物西紅柿的成熟果實中，是目前在自然界植物中被發現的最強抗氧化劑之一。以往研究發現糜爛型OLP病損中番茄紅素含量較低，但并沒有證實補充這些微量營養素在治療OLP中的價值。考慮到OLP的發病機制中涉及氧化應激，結合OLP患者血清中具有強抗氧化作用的番茄紅素的低水平表達，研究人員開始嘗試應用番茄紅素治療OLP的實驗研究。在最近的一項隨機對照試驗中，與安慰劑相比，番茄紅素治療OLP患者的灼燒感覺評分降低更多［24］，此研究結果提示番茄紅素在OLP的治療中具有較好的應用前景，當然其最終結論仍有待更多的研究給予證實。

1.5.4姜黃素

姜黃素源于植物姜黃的根莖。研究已經顯示姜黃素可下調巨噬細胞中的誘導型一氧化氮合酶活性，因此降低了由氧化應激產生的活性氧；姜黃素可抑制NF⁃κB信號通路，進而降低單核細胞和巨噬細胞產生的炎性細胞因子水平。同一課題組先后開展兩個隨機對照研究以評估姜黃素治療OLP的效果。在首次用低劑量姜黃素試驗中，由于試驗提前終止，無法說明姜黃素對OLP的治療是否有效。第二次試驗中，研究人員增加了姜黃素的劑量，發現姜黃素治療可顯著改善OLP臨床體征和癥狀。研究結果提示姜黃素可有效治療OLP且無明顯副作用［25］。另有一項研究，對外用姜黃素5%糊劑與0.5%曲安奈德軟膏治療OLP的療效進行了比較，發現姜黃素可有效緩解疼痛且無明顯副作用［26］。

1.5.5蜂蜜

蜂蜜可通過抑制細胞因子和自由基的釋放，而具有抗氧化性和抗炎特性。據此，Sanat⁃khani等［27］在2014年進行的一項試驗中，嘗試使用蜂蜜治療OLP。研究人員將蜂蜜漱口水與地塞米松漱口水的療效相比較，研究發現雖然蜂蜜能促進潰瘍性病變的愈合，但兩組間差異無統計學意義。因此，此研究提示蜂蜜治療OLP并沒有優于局部糖皮質激素藥物。Beigom等［28］進行了使用另外一種草本植物沙棗（elaeagnusangustifolia，EA）治療OLP的試驗。將28例患者分為兩組：組1接受局部EA凝膠，組2接受安慰劑，治療時間為2周。結果顯示，與安慰劑相比，EA有效解除疼痛和減小病損面積，作者認為EA可有效治療OLP。由于使用營養素治療OLP的隨機試驗較少，因此缺乏有效的數據，不能單獨使用這些療法來治療OLP。但考慮到營養素低成本、較少副作用和自然可用性的特點，有必要擴大樣本量和進行長期隨訪，進行更多的隨機試驗研究。

1.6生物制劑

生物制劑是一種相對較新的藥物類別，一般為細胞因子、抗體或融合蛋白。與糖皮質激素相比，生物制劑具有針對性的抗炎或免疫抑制作用，往往是基于發病機制的新型治療方式，常用藥物包括alefacept（阿法賽特）、Efalizumab（依法利珠單抗）、TNF⁃α抑制劑、BCG⁃PSN（卡介苗多糖核酸）和rituximab（利妥昔單抗）。這些藥物可作用于OLP發病機理的特定細胞、分子和途徑，從而提供更有針對性的治療。如BCG⁃PSN可刺激OLP的外周血單核細胞，促進干擾素的分泌增加，靶向調節T細胞活性等。Xiong等［29］評估了糜爛型OLP病損內注射BCG⁃PSN（0.5mL）的療效，發現病損局部注射BCG⁃PSN可能對常規治療無效的糜爛型OLP有治療作用。在一項開放前瞻性研究中，研究人員評估了依法利珠單抗對糜爛型OLP的療效，患者首次接受皮下注射依法珠單抗0.7mg/kg，隨后從第1周至第11周每周1.0mg/kg。研究結果表明依法珠單抗可促進OLP糜爛面積的減少和VAS評分的改善，但同時患者也出現了嚴重的不良事件，如蕁麻疹、藥物誘發的狼瘡和膿腫［30］。鑒于目前仍然缺乏關于此類藥物治療OLP的臨床效用的足夠數據，因此不推薦此類藥物的常規使用，應優先選擇其他較便宜且安全的治療方式。

1.7新療法

透明質酸（hyaluronicacid）是具有促進組織愈合，刺激細胞增殖、遷移和誘導血管生成等特性的吸水性大分子，其能夠調控組織含水量。2009年有一項研究評估了0.2%局部透明質酸凝膠在124例OLP患者中的療效［31］。最近Shetty等［32］再次評估了0.2%透明質酸凝膠局部治療25例OLP患者的療效。兩項研究均發現患者接受0.2%透明質酸局部治療后，OLP紅斑和糜爛面積顯著減少，同時患者VAS評分出現明顯下降，研究結果提示局部用透明質酸可有效治療糜爛型OLP。氨來呫諾（Amlexanox）是一種抗炎藥物，可抑制化學介質引起的遲發性過敏反應，有效拮抗白三烯等炎性物質的作用。口腔使用的氨來呫諾糊劑（5%），常規用于治療復發性阿弗他潰瘍患者。研究發現氨來呫諾可以通過增加炎癥細胞中的細胞內環腺苷酸單磷酸鹽含量來抑制組胺、TNF⁃α和白三烯從肥大細胞、嗜中性粒細胞和單核細胞的形成和釋放。Fu等［33］進行了單次隨機陽性臨床試驗，表明5%氨來呫諾糊劑在OLP中的療效與0.043%地塞米松糊劑相似。

2非藥物治療

對病變范圍較局限、對常規治療無反應的頑固性病例，可采用非藥物的方式進行治療，包括光動力治療、激光治療以及手術治療等。

2.1光動力治療

光動力治療（photodynamictherapy，PDT）是一種新型的疾病治療方法，其原理在于使用特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑（如亞甲藍光敏化合物）受到激發，而激發態的光敏劑誘導周圍細胞產生大量的活性氧，產生細胞毒性作用，進而導致細胞損傷、細胞膜裂解、蛋白質失活乃至細胞死亡。自上個世紀90年代后期，人們已開始嘗試應用PDT治療OLP。最近Jajarm等［34］對25例萎縮性、糜爛型OLP患者進行了隨機對照試驗，比較了甲苯胺藍介導的PDT與局部地塞米松漱口水治療OLP患者的臨床療效。結果發現兩組患者疼痛緩解和病損愈合均獲得顯著改善，且兩組間差異無統計學意義。同時，此項研究提示PDT可能通過誘導OLP中存在的炎性細胞的凋亡而具有發揮免疫調節作用，從而逆轉OLP病損中的過度炎癥［34］。由于PDT具有微創、無術后瘢痕等優勢，因此PDT可作為常規治療無反應的難治性的嚴重和糜爛型OLP的替代治療方式。當然，PDT的療效仍需要進行更多的長期隨訪的隨機對照試驗來進一步證實。

2.2激光治療

近幾年人們嘗試使用低水平激光（low⁃levella⁃ser，LLL）和CO2激光治療OLP。通常LLL不會使生物組織產生不可逆損傷，它對細胞和組織具有一系列的生物調節作用，其生物效應取決于激光的波長、脈沖寬度、功率、時間和能量密度等。研究發現激光通過蛋白質變性破壞含有角質形成細胞的淺層上皮，也可以沿著上皮破壞具有炎性成分的上皮下層結締組織。文獻檢索顯示目前有5項隨機對照試驗探討了激光治療OLP的療效，其中4項RCT比較了LLL與局部糖皮質激素的治療效果［35⁃38］，另有1項研究比較了LLL與CO2激光治療效果［39］。研究結果表明，在糜爛型和萎縮型OLP中，LLL的治療效果弱于局部糖皮質激素如地塞米松和曲安奈德，但優于0.05%氯倍他索。然而，當比較LLL和CO2激光時，研究發現LLL治療OLP效果更佳。上述研究結果均提示，激光治療是一種有效的OLP治療方式。當然，現有的研究仍存在樣本量較小、隨訪時間短等缺陷，因而激光治療OLP的效果仍需要更多大樣本量和長期隨訪的隨機對照試驗研究給予證實。因此，基于現有的研究證據，筆者推薦激光治療可用作難治性病例中的輔助治療或替代療法。

2.3手術切除

常規的手術切除僅適用于斑塊狀病變，不適用于糜爛型和萎縮型。近來有研究評估生物可吸收膜在OLP手術治療中的使用效果，結果表明單獨手術切除或放置生物可吸收膜的切除術均可有效改善OLP病情，但兩組之間的差異不具有顯著性［40］。由于OLP是一種慢性炎癥狀態，即使切除病損也可能復發，因此不推薦手術切除作為OLP的一線治療。

2.4冷凍治療

冷凍治療涉及組織的反復凍融，其為利用對局部組織的冷凍，可控地破壞或切除病變組織的治療方法。冷凍治療時，溫度快速下降至零度以下，細胞內形成的冰晶體可損傷細胞線粒體或其他微細胞器而直接引起細胞死亡。冷凍治療具有無痛、極少或沒有出血，快速愈合，沒有疤痕，僅破壞選定體積的組織等優點，但它不如手術切除那么準確，且可能需要多次復診。最近一項隨機對照試驗比較了一氧化二氮單次冷凍治療和0.1%曲安奈德（triamcinoloneacetonide，TA）軟膏治療OLP的效果，研究人員發現兩組病變和疼痛均得到有效改善，但兩組療效差異無統計學意義［41］。有關冷凍治療應用于OLP治療的研究證據嚴重缺乏，因此筆者認為冷凍治療僅僅可能是治療難治性OLP的潛在療法。

2.5心理輔助治療

目前，心理因素已被認為是OLP發病的重要原因。與健康對照人群相比，OLP患者往往表現出明顯焦慮、緊張情緒，或者出現明顯的抑郁表現以及其他心理問題。究其原因，OLP患者心理問題可能與疾病引起的慢性疼痛有關，也可能與患者的恐癌心理密切相關。因此，口腔醫生在臨床診治OLP患者時，應注意對患者進行心理疏導，必要可建議前往心理專科進行輔助治療［42⁃43］。

3總結與展望

OLP由于病因不明、發病機制復雜，故缺乏根治方法，其治療目的在于控制病情、促進愈合、預防復發。從現有的研究證據來看，糖皮質激素仍然是OLP治療的一線藥物。局部用他克莫司、吡美莫司以及維甲酸可與糖皮質激素類藥物聯合應用，可作為對糖皮質激素藥物抵抗性的病例的一線替代療法。全身性使用糖皮質激素、免疫抑制劑如氨甲喋呤、麥考酚酯、氨苯砜等應該限于病變廣泛、難治性病例，或者病損累及口腔以外的部位。手術治療、冷凍治療可應用于獨立的、范圍較局限的病損，而不推薦為治療OLP的常規方法。由于以往臨床隨機對照研究存在樣本量小、治療周期短、臨床追蹤不足、缺乏可靠的調查量表以及統一的療效評估標準等局限性，因而今后工作應注重以下幾點：①開展大樣本臨床隨機對照研究，為評估各治療方式療效提供可靠度更高的研究依據；②治療評估的周期應盡可能延長；③追蹤研究周期應足夠長，以便于評估復發率；④治療效果的評估方式與標準應統一。

作者：陶小安；程斌 單位：中山大學光華口腔醫學院•附屬口腔醫院黏膜病科