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【摘要心臟病變是導致腎功能衰竭病人死亡的主要原因之一。本文綜述尿毒癥心肌病的病理、發病機制及診斷方法方面的進展。
【尿毒癥；心肌病
心血管疾病是慢性腎衰的常見并發癥，是透析患者的首位死因，其主要包括高血壓、心衰、心包損害及心肌損害。尿毒癥心肌損害及尿毒癥心肌病發病率高，其癥狀缺乏特異性，而其診斷和患者的預后密切相關，故本文綜述尿毒癥心肌病的各方面的新進展。
1概念
1975年，Prosser等［1］提出“尿毒癥毒素所致特異心肌功能障礙即為尿毒癥心肌病”的概念，目前尿毒癥心肌病這一概念己經確立，但某些新問題仍未能得到充分解決摘要：尿毒癥心肌病是尿毒癥毒素本身導致的特異性心肌損傷從而造成特異性“尿毒癥心肌病”？還是由于貧血、高血壓、容量負荷過重等多種因素導致的繼發性心肌損傷?隨著異常體液因素的發現，目前更傾向于認為尿毒癥心肌病是尿毒癥時心肌的壓力和容量負荷過重，代謝毒素的毒性功能及某些營養物質的缺乏(如白蛋白、微量元素)等綜合功能導致的特異性心肌病變。
2致病因素及危險因素
2.1貧血持久性貧血加重缺血性心臟病的發生，加速細胞死亡，代之以間質細胞、心室擴張、收縮功能下降。貧血和左室形態異常的聯系較為明確。London等發現血色素和左室擴張和左室重量密切相關，促紅細胞生成素（EPO）糾正貧血后，心輸出量恢復，左室容積和質量也呈恢復趨向，但不能完全降至正常。在用EPO充分糾正貧血的同時，應積極控制血壓，才能有效地控制和改善心臟的病理改變。
2.2高血壓血壓控制不良，尿毒癥患者將較快發展為左室肥厚，舒張功能受損。透析患者收縮期高血壓發生率很高，是左室肥厚的獨立危險因素。Cannella［2］等發現β-受體阻滯劑、轉換酶抑制劑（ACEI）和鈣離子拮抗劑聯合降壓治療8例血透患者，其高血壓和左室質量顯著降低。
2.3營養不良和低蛋白血癥這是尿毒癥透析患者和死亡較為相關的危險因素。嚴重的營良不良會加重心臟功能衰竭，表現為左室擴張和收縮功能障礙。
2.4動-靜脈內瘺內瘺使動脈阻力下降，靜脈回心血量增加，心臟無效循環增加，心輸出量增加。
2.5容量負荷容量負荷和左室肥厚呈正相關，透析間期體重增長和左室質量具相關性，將患者體重嚴格控制在干體重范圍，可以降低左室擴張的程度，但評價干體重不能單憑臨床表現，還應該測量上腔靜脈直徑。
2.6高血糖糖尿病尿毒癥心肌病變較腎炎尿毒癥心肌病變出現早而嚴重。糖尿病心臟血管病變和心肌代謝變化加速心肌病變的發生和發展，許多透析的糖尿病患者其左室質量明顯增加，伴左室明顯擴張，表現為頑固的心功能不全。
2.7心肌間質纖維化尸檢表明，尿毒癥患者的左室質量增加多伴有間質纖維索增加，可能和鈣化及甲旁亢PTH增加有關。
2.8高脂血癥高脂血癥可以加速動脈粥樣硬化、冠心病的發生和發展。
3發病機制
尿毒癥心肌病的發病機制迄今尚未完全闡明，目前認為可能和下列因素有關。
3.1代謝毒素的功能尿毒癥是各種腎臟疾病持續進行性發展的終末階段，通過多年探究，人們已經從尿毒癥患者的血中分離出200多種代謝產物或毒性物質，部分為尿毒癥時所特有的，部分則顯示其含量比正常值明顯增高，這些物質統稱為尿毒癥毒素。尿毒癥毒素包括肌酐、尿素氮、胍乙酸、甲基胍以及其他一些已知和未知的毒素，這些物質均可影響心臟的結構和功能。Weisensee［3］等用血透病人的血清體外灌流培養大鼠心肌細胞時發現，無論是肌酐還是尿素氮或兩者的混合物，均可降低心肌細胞的收縮性，誘發心肌細胞的不同步收縮，明顯縮短心肌細胞存活時間，且隨其濃度的增加，對心肌細胞的抑制功能增強。
中分子物質（middlemolecularsubstances,MMS）是分子量為300～12000D的一類多肽，對心肌的影響已越來越引起重視，大量實驗探究證實摘要：MMS可直接或間接干擾體內正常的活性成分，如直接影響一些代謝過程中的關鍵酶，或通過酶發揮間接功能，如Na+-K+-ATP酶，受MMS抑制后，可繼發性地抑制紅細胞的生成、糖異生功能、DNA的合成及許多酶的代謝，最終使機體的功能和代謝發生紊亂。崔存德［4］等在實驗中觀察到MMS對大鼠心率有抑制功能，且隨MMS注射劑量增大，抑制功能逐漸明顯，同時心動周期相應縮短，心室舒張末期壓力減少，心內壓峰值減低。表明MMS對心功能有抑制功能，抑制強度和MMS量呈線性關系。
3.2繼發性甲旁亢和鈣磷代謝紊亂甲狀旁腺激素（parathyriodhormonePTH）是一種肽類激素，它功能于骨和腎細胞參和調節機體的鈣平衡，同時可功能于心肌細胞，增加心率，影響心肌收縮力，干擾能量代謝。臨床數據也證實尿毒癥患者的高PTH可加重心臟損害，可引起左室肥大，舒張功能障礙和心律失常。Amann［5］等在動物實驗中發現，心肌成纖維細胞表面可能存在PTH受體。心肌間質細胞纖維化及膠原沉積增加，可僅在繼發性甲狀旁腺亢進時發生，這提示PTH是心肌間質細胞纖維化的重要因素。Bayczynski［6］等將大約10μmolPTH注射入大鼠觀察PTH是否會影響心肌高能磷酸鍵。結果發現和對照組相比心肌內的ATP和磷酸肌酸均明顯下降。筆者并發現在試驗中PTH并沒有顯著升高血漿鈣離子濃度，而是通過心肌細胞內鈣離子聚集而影響心肌的能量代謝，對心肌產生不良影響，如心肌纖維舒張受阻、心肌纖維不協調收縮、舒張功能受損、心肌細胞結構破壞、空泡變性、線粒體損傷、染色體崩解甚至心肌細胞壞死和凋亡。Hara［7］等和Sato［8］等在其臨床探究中發現繼發性甲狀旁腺亢進患者血清高PTH會加速左室肥大。在甲狀旁腺次全切除后，血漿PTH濃度明顯下降，左室心肌細胞數量明顯減少。探究也表明繼發性甲狀旁腺功能亢進在心肌間質纖維化中發揮答應功能［9，10］。甲狀旁腺切除或應用活性維生素D控制甲旁亢可減輕間質纖維化。
鈣磷代謝紊亂本身亦可直接影響心功能，礦物質的代謝紊亂會導致血管的鈣化。晚期尿毒癥和長期透析患者可有嚴重內臟鈣化，尤其是心肌和肺，導致心、肺功能異常。心肌細胞、心臟傳導系統和瓣環的鈣沉積可引起充血性心力衰竭、心律紊亂或傳導阻滯。尿毒癥患者心血管缺血性疾病和冠狀動脈鈣化密切相關［11］。Virtanen［12］等發現對伴繼發性甲旁亢的尿毒癥患者輸注鈣溶液可損害心室舒張功能。用高磷液體灌注離體大鼠心臟，發現其心率和收縮壓均明顯下降。
3.3腎素-血管緊張素-醛固酮系統Hans［13］等回顧性探究發現，在低腎素患者中心肌梗死和中風的發病率比正常人和高腎素組低。有探究表明摘要：病理情況下超生理濃度的血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）有可能通過交感神經系統引起兒茶酚胺釋放或對心臟直接功能，即通過旁、自分泌或胞內分泌，從而使心肌肥厚。這些功能和高血壓、冠心病的并發癥如左心肥厚、心律失常、再灌注心肌損傷發生和梗塞或心肌重塑有關［14］。Watanabe［15］等觀察發現給血液透析患者輸注AngⅡ可使其左心射血指數明顯下降。現已證實，在心肌細胞膜、細胞核及其線粒體上都存在有AngⅡ受體，AngⅡ可通過受體介導，對心肌細胞可誘導體積增大，對非心肌細胞，則誘導促增生反應，因而AngⅡ可功能于間質的成纖維細胞，刺激分化和膠原形成，參和心肌肥厚的發生。
3.4脂質代謝失調脂質代謝異常在尿毒癥患者中常見，主要表現為血清甘油三酯中等增加而膽固醇在正常范圍內，脂蛋白再分配異常，以極低密度脂蛋白膽固醇和中間密度脂蛋白膽固醇顯著升高，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇顯著降低，而其中間甘油三酯顯著增高。Tschope［16］等觀察到在德國，隨訪196例開始透析的糖尿病患者，死于心肌梗死的患者，其血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇明顯高于其余患者。Hahnd［17］等總結了252例長期血透患者的資料，發現有冠狀動脈疾病患者的極低密度脂蛋白膽固醇明顯高于無冠狀動脈疾病患者。
3.5肉毒堿的缺乏1978年發現肉毒堿對狗的缺血心肌有保護功能，引起人們的極大關注。尿毒癥患者常有肉毒堿的缺乏，從而加重了對心臟的損害功能。Romagnoli［18］等觀察發現對有左心收縮功能障礙的透析患者給予肉毒堿治療，可以增加左室射血分數，改善左室功能，減輕臨床癥狀。
3.6其他腎功能衰竭導致的營養不良、貧血和透析期低血壓，以及醋酸鹽透析液的影響，均可導致或加重心功能不全。
4病理生理變化
有學者認為心肌間質纖維化是尿毒癥心肌病的病理基礎，早在1943年，Rossle等就注重到了尿毒癥病人存在心肌間質纖維化，Mall［19］等觀察了160例尿毒癥病人死亡后尸解的心肌組織，發現91%均有不同程度的心肌間質纖維化，且尿毒癥的心肌纖維化遠比相等心臟的原發性高血壓或糖尿病患者嚴重，并隨病人透析時間延長而加重。鏡下可見原發性血管四周間隙的纖維化及彌漫性心內膜纖維包裹入心肌形成蜂窩狀模式，常伴心肌細胞肥大，無心包細胞壞死；間質細胞的胞漿和核容量增多，其左室乳頭肌中間質組織的容量密度是4%～8%(而正常為1%～2%)。在尿毒癥鼠中，也觀察到其心肌間質增多、間質細胞和核容量增多［20］。該類患者心肌電鏡的超微結構分析也表明有高爾基體增多的細胞激活以及間質中膠原纖維的增多和沉積。
5檢查方法
5.1超聲心動圖超聲心動圖可以動態顯示心臟的結構和功能，測定心腔大小及室壁厚度，觀察血流情況，此法敏感性很高，其圖像和數據能準確反映心肌損害的情況，且無創，簡便，病人耐受性好，因而成為診斷尿毒癥心肌病的有效方法。尿毒癥心肌病的超聲心動圖表現多樣。目前，超聲心動圖對心肌病的診斷已可以達到細胞分子水平。
5.2心肌核素顯像和磁共振核素顯像及磁共振運用核素心肌顯像及左室顯像來探究尿毒癥心肌病有一定的價值摘要:核素顯像示50%尿毒癥患者LVEF值下降；用左室顯像測LVE可區別容量負荷過重導致循環充血的病人和左室功能不全的病人，后者通過血透可獲得立即和長時期的改善；用其測LVEF及左室收縮舒張時間可區別患者有無左室功能不全。心肌核素顯像可發現不同程度的放射性缺損及灌注異常，后者約占70%；MRI可用于診斷心包囊腫和評估和心包有關的心臟旁團塊。這兩項檢查費用較高，其敏感性和特異性尚無報道，目前僅在其他檢查不能確診時試用。
5.3心電圖尿毒癥患者心電圖缺乏特異性，繆初升［21］等對98例尿毒癥患者共作心電圖154例次，其中異常心電圖140例次，以左室肥厚勞損最為多見，共37例次，其次為ST-T改變，共35例次，室性早搏32例次，房性早搏18例次，傳異阻滯14例次，心房顫抖4例次。
5.4血生化檢測除運用超聲心動圖對尿毒癥心肌病進行估測外，血生化指標正受到重視。肌鈣蛋白作為心肌損傷的敏感指標備受關注。目前，尿毒癥患者血肌鈣蛋白的探究已有較多開展。
肌鈣蛋白是位于橫紋肌肌原纖維細絲上的由3個亞單位組成的肌鈣蛋白復合物，TnT是原肌球蛋白結合的亞單位，TnI是ATP酶抑制亞單位，TnC是鈣結合亞單位。TnC在成人骨骼肌中也有表達，不作為心肌損傷的特異性指標；TnT主要在心肌中表達，在發育中及損傷后再生的骨骼肌中也有表達；TnIl僅在心肌中表達，心肌損傷時才釋放入血。
5.4.1TnT升高25%～71%的尿毒癥患者血cTnT有不同程度升高；Musso等發現，49例尿毒癥患者中，23例cTnT升高，其水平比急性心梗者低，且隨訪中和不利的冠脈事件無關；FrankelWL等發現尿毒癥患者中，需透析者57%cTnT升高，不需透析者30%cTnT升高，提示尿毒癥病情不同心肌損害程度不同。
5.4.2TnI水平升高MartinGS等發現56例腎衰者中，18例cTnI升高，占29%,cTnI陽性者心臟其他檢測均異常且死亡率高;TUNA等發現將健康人cTnI水平設為≤0.03ng/ml時，cTnI的特異性為83%，而將其設為＜0.15ng/ml時，cTnI的特異性為100%。總之，在尿毒癥患者中，cTnI有很高的特異性。
5.4.3cTnT、cTnI和CK-MB的比較尿毒癥患者中cTnT升高比cTnI升高更常見，但兩者的水平都明顯低于冠脈綜合征者;同時測量兩者及CK-MB水平，發現cTnI的特異性比cTnT和CK-MB高，分別為96%～100%、46%～95%及56%;cTnI的敏感性比CK-MB高，分別為94%和44%。
綜上所述，多種因素參和尿毒癥心肌損害，其表現多樣，癥狀缺乏特異性。了解尿毒癥心肌病的最新動態，熟悉其基本病理和病生改變，才能做出正確診斷和治療。