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摘要：目的探討淋巴結淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）的臨床病理學特征。方法復習1例子宮內膜樣腺癌合并盆腔淋巴結LAM的臨床資料及病理特征，對其行HE及免疫組化EnVision法染色并復習相關文獻。結果子宮內膜呈高－中分化子宮內膜樣腺癌改變，盆腔淋巴結被膜及髓質內見增生的LAM細胞呈梭形、上皮樣或多角形，圍繞腔隙排列，細胞質嗜酸性或空泡樣，細胞無明顯異型性，未見核分裂象。免疫表型：SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER和PR均陽性，腔隙內襯細胞CD34和D240均陽性，上皮樣瘤細胞HMB45陽性，MelanA陰性，Ki67增殖指數＜1％。結論LAM臨床較為少見，好發于肺部，子宮內膜樣腺癌合并盆腔淋巴結LAM極為罕見，結合組織學形態、臨床特點及免疫組化染色可確診，為今后進一步分析LAM的機制及治療提供重要價值。

關鍵詞：子宮內膜腫瘤；淋巴管肌瘤病；淋巴管肌瘤；盆腔淋巴結

淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）是一種原因不明、罕見的進行性間質腫瘤，由淋巴管及其周圍增生的細胞組成。LAM好發于肺部，肺外LAM可見于腹膜后、腸系膜、闊韌帶、子宮、網膜及縱膈等沿淋巴管分布的淋巴結。病變局限者稱為淋巴管肌瘤，累及多部位或廣泛發生者，則稱為LAM［1］。發生于肺外的LAM極其罕見，國內僅有個案報道。本文現報道1例子宮內膜樣腺癌合并盆腔淋巴結LAM，結合文獻分析其臨床病理特點、發生機制及預后。

1材料與方法

1．1臨床資料

患者女性，48歲，原發不孕，月經不規律20余年，既往糖尿病、高血壓病史，因腹痛來院行B超檢查：宮腔內實性占位，需除外內膜癌（宮腔內見高回聲，大小48cm×32cm，形態不規則，邊界不清，回聲不均，周邊見少許血流信號）。盆腔磁共振：符合子宮內膜癌MRI，子宮前傾前屈位、位置右偏，子宮體積飽滿、內膜明顯增厚，結合帶局部模糊，顯示不清，子宮頸管－陰道區見斑片狀長T2信號，膀胱充盈、壁尚光滑。宮頸液基細胞學檢查：較多異型細胞及壞死，考慮腺癌。診刮病理：子宮內膜樣腺癌，余檢查未見異常，遂于全麻醉下行筋膜外全子宮＋雙側附件切除＋盆腔淋巴結清掃＋卵巢動靜脈高位結扎術，術中探查：子宮增大如孕2個月大小，雙側附件未見異常，右側盆腔淋巴結可見增大。

1．2方法

切除手術標本均經10％中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋及切片，采用HE及免疫組化EnVision法染色，光鏡下觀察。一抗SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER、PR、CD34、D240、HMB45、MelanA及Ki67，均購自福州邁新公司。根據免疫組化標記不同，分別滴加相應的一抗，選取已知陽性切片為陽性對照，以PBS代替一抗為陰性對照，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

2結果

2．1眼觀

全切子宮＋雙側附件切除標本：頸管內見一灰白色腫物，大小35cm×33cm×08cm，切面灰白色，質脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，距灰白色腫物15cm宮腔內見一大小55cm×3cm×3cm腫物，質脆，肉眼觀察腫物似侵及淺肌層，肌壁間未見明顯結節及出血點，雙側附件未見明顯病變。

2.2鏡檢

術后病理：子宮內膜呈高－中分化子宮內膜樣型腺癌改變。雙側盆腔檢出淋巴結34枚，其中3枚淋巴結可見病變（左側2枚面積分別為03cm×02cm、02cm×02cm，右側1枚面積為05cm×04cm）。盆腔淋巴結髓質及近被膜處見多灶片狀分布的梭形細胞區，其向淋巴組織及淋巴結周邊呈浸潤性生長，與周圍組織邊界尚清晰。梭形細胞區內見增生的瘤細胞，散在或束狀分布于血管結構的周圍，細胞形態溫和，呈梭形、圓形、多角形及上皮樣，胞質嗜酸性或透明狀，胞核圓形、卵圓形或短梭形，無明顯異型性，核分裂罕見。可形成竇樣不規則腔隙，內襯以扁平內皮細胞，偶見淋巴細胞灶分散在瘤細胞間，多為淋巴結殘骸。

2．3免疫表型

增生的LAM細胞表達SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗體；vimentin陽性，部分瘤細胞PR、ER（圖5）均陽性；腔隙內襯細胞CD34和D240均陽性；上皮樣瘤細胞HMB45陽性，MelanA陰性，Ki67增殖指數較低（＜1％）。

2．4病理診斷

子宮內膜高－中分化子宮內膜樣型腺癌，盆腔淋巴結LAM。

2．5隨訪

患者子宮內膜樣腺癌IIIA期合并盆腔淋巴結LAM，目前患者術后2個月，恢復尚可，已行子宮內膜癌1個療程化療，有輕微脂肪肝，余全身檢查尚無異常發現，正在密切隨訪中。

3討論

LAM由VonTsosse于1937年首次報道；1966年Cornog和Enterline將其正式命名為肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，PLAM）。2010年歐洲呼吸學會全球首部PLAM指南，我國對其認識較晚，自1986年首次報道PLAM以來，近30年文獻報道僅有130余例［2］，肺外LAM則更是鮮有報道。目前認為LAM來源于血管周細胞，分為散發LAM和遺傳病結節性硬化癥相關肺淋巴管肌瘤病兩種，一般以散發病例為主。本例屬于散發病例。

3．1臨床特點

LAM好發于育齡期女性，偶有男性發生的報道，成年女性散發LAM發病率約1／400000。LAM常見于肺部，臨床表現為進行性呼吸困難、反復發作的自發性氣胸、胸腔積液和乳糜性胸水等。CT示雙肺彌漫性薄壁囊性類圓形低密度影，病灶分布均勻，部分囊壁邊緣可見血管影。肺外LAM臨床極其罕見，多見于縱膈、盆腹膜后的器官或組織等，表現為淋巴結腫大或能觸及包塊等，有時伴腹脹、惡心、乳糜腹水，近半數患者伴發血管平滑肌脂肪瘤，發生于腹部或盆腔者，CT示囊實性不規則軟組織腫塊，增強后實性部分明顯強化，囊性部分無強化，累及淋巴結者，可表現為腸系膜、縱膈、頸部、盆腔及腹股溝淋巴結廣泛腫大，本例患者因腹痛前來就診，術前診斷為子宮內膜癌，術中發現淋巴結腫大，行淋巴結清掃時無意發現患有LAM，無血管平滑肌脂肪瘤表現，肺部檢查無異常，為原發性盆腔LAM。

3．2發生機制

目前，LAM病因及發病機制尚不明確，現普遍觀點有以下幾種。（1）LAM與TSC1及TSC2基因突變有關，TSC1編碼錯構素，而TSC2編碼馬鈴薯球蛋白，此兩種蛋白發生交互作用，結合成TSC1／TSC2復合體，是小GTP酶Rheb蛋白的抑制劑。發生LAM時，LAM細胞內TSC1／TSC2復合體功能喪失，刺激Rheb活化，從而影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）靶點失調，激活TSCRhebmTORS6K1／4EBP1信號通路，促進腫瘤細胞生長與增殖。（2）LAM發生與雌激素刺激有一定關系，Matsui等報道LAM細胞上的ER、PR分布存在異常，而LAM的患者使用外源性雌二醇治療不孕癥后導致LAM病情惡化，說明該病與雌激素刺激有一定關系。此患者表現為高－中分化子宮內膜樣型腺癌，屬于Ⅰ型子宮內膜癌，為雌激素依賴型，大部分學者認為雌激素長期持續刺激是子宮內膜癌的發病因素之一，患者LMA中部分瘤細胞ER、PR均陽性，進一步證實雌激素在LMA中有一定作用，但具體機制尚不明確。本例雖同時存在子宮內膜癌和LMA，但致病因素卻相同。另外，患者多年不孕，且合并糖尿病及高血壓，與雌激素長期失調可能也存在一定關系。（3）LAM細胞通過降解細胞外基質促進LAM中網絡的形成，細胞外基質在維持細胞形態結構和功能完整性方面發揮重要作用。其主要成分為Ⅳ／Ⅶ型膠原、層粘連蛋白、蛋白聚糖等；其中，Ⅳ型膠原有六種α鏈。有研究者證實PLAM中Ⅳ型膠原中的α5減少或者缺失，因此諸如基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）等一些降解細胞外基質的蛋白可能在該過程中起一定作用，有文獻報道LAM中血清MMP9表達升高，且MMP的抑制劑TIMP3有所減少，在PLAM中會導致局部的蛋白水解酶和抑制蛋白酶的不平衡，使基膜的結構破壞，從而形成腔隙樣或囊性結構。推測此過程與瘤細胞遷徙和轉移可能存在一定關系，但是在肺外LAM中此機制仍然有待明確。

3．3病理特征

PLAM中肺泡破裂常形成多囊性改變，腫瘤細胞呈小巢狀或小簇狀分布于囊腔的邊緣或沿血管、淋巴管及細支氣管分布。盆腔淋巴結LAM中增生的細胞散在或束狀分布于血管結構的周圍，增生的LAM細胞之間有時可見淋巴細胞聚集灶。雖然發生部位有所不同，但總體來說LAM鏡下有兩種形態，一種為梭形肌纖維母細胞樣，可表達SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗體；另一種為多邊樣上皮樣特征，除表達肌源性抗體外，還可以表達HMB45，HMB45是惡性黑色素瘤特異的標記之一，此外還可以在血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細胞瘤的細胞中表達，超微結構表明這些細胞由血管周細胞的前體衍變而來，從而更加證實包括LMA在內的上述疾病均屬血管周上皮樣細胞分化的腫瘤。HMB45在該病發生、發展中的作用尚不清楚，眾多研究認為其為特征性病變，具有診斷意義，僅有較少病例中HMB45呈陰性。

3．4鑒別診斷

LAM好發于肺部，原發于肺外者臨床罕見，患者常無明顯癥狀，有時因其他疾病進行診治時無意中發現，因此肺外LAM極易漏診和誤診，需與以下腫瘤鑒別。（1）血管平滑肌脂肪瘤：腫瘤內見不同比例的厚壁肌性血管、增生的平滑肌樣細胞和成熟脂肪組織，雖然免疫組化標記HMB45及肌源性標記均陽性，但血管平滑肌脂肪瘤中成熟脂肪細胞可以表達S100，大多數肌細胞及少數脂肪細胞有時可以表達CD117，另外形態上一般不形成腔隙樣結構，且厚壁血管及脂肪成分為LAM不具有的。（2）淋巴管瘤：可見大小不等相互吻合的囊腔，壁薄，內襯單層扁平上皮細胞，腔內充滿蛋白性液體，可見淡染的淋巴液和淋巴細胞，有時腔隙周圍可見不完整平滑肌組織，但是免疫組化標記HMB45呈陰性。（3）多囊性間皮瘤：大小不等的薄壁囊腔，囊壁內襯細胞間皮和角蛋白標記均陽性，而LAM的囊腔內襯上皮CD34和D240均陽性。（4）孤立性纖維性腫瘤：由圓形或梭形細胞構成，胞質密集，界限不清，富于血管，血管形成“鹿角狀”，管腔大小不一，一般CD34、CD99及BCL2均陽性。（5）平滑肌肉瘤：瘤細胞一般具有明顯的異型性，核分裂易見，細胞增殖活性高，多有壞死，梭形細胞不一定圍繞血管排列，且瘤細胞HMB45呈陰性。

3．5預后及治療

雖然LMA瘤細胞一般無明顯異型性，核分裂罕見，Ki67增殖指數較低（＜1％），形態表現為良性病變，但LAM呈進行性、持續性病程，瘤細胞可遷徙并轉移，形成新的病灶，故肺部LAM患者預后較差，自然病程一般為8～10年，死亡原因主要是呼吸衰竭、頑固性乳糜胸水、腹水引起的全身臟器衰竭。放、化療及糖皮質激素治療均無效，黃體酮治療和卵巢切除可不同程度緩解癥狀，最終需進行肺移植。散發于肺外的LAM一般局部切除后預后較好，但有學者指出部分肺外LAM在發病1～2年可發展為PLAM。

近年來，LAM作為低度惡性腫瘤的觀點逐步被國外廣大呼吸科及腫瘤科專家接受。目前，LAM缺乏有效的治療方法，既往臨床主要采用細胞毒素劑、皮質甾類、抗雌激素進行治療，減緩病程進展速度，但其長期療效尚不能肯定。隨著對LAM分子發病機制的進一步揭示，MMP抑制劑多西環素、mTOR抑制劑、西羅莫司等分子靶向藥物被認為具有潛在的治療價值，是目前的研究熱點。子宮內膜樣腺癌合并盆腔原發淋巴結LAM臨床較為罕見，通過觀察其臨床資料、病理特征并復習相關文獻，為進一步分析LAM的機制及治療提供重要價值。

參考文獻：

［1］張龍舉，梁毅，鐘小寧，等．國內三十余年肺淋巴管肌瘤病130例臨床與病理文獻復習分析［J］．中國全科醫學，2015，18（3）：329－334．

［2］楊文圣，胡君程，林搖蓁，等．腸系膜淋巴管肌瘤病／淋巴管肌瘤1例及文獻復習［J］．臨床與實驗病理學雜志，2011，27（10）：1136－1138．

［3］杜雪梅，昌搖紅，陳弈至，等．淋巴管肌瘤病10例臨床病理分析［J］．臨床與實驗病理學雜志，2012，28（10）：1146－1148．

作者：朱琳1；周莉1；秦東瑞1；遲亞松2；馬廣貞1