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【摘要】目的綜述血管化淋巴結(jié)移植治療肢體淋巴水腫的動物及臨床研究進展。方法廣泛查閱近年來國內(nèi)外有關(guān)血管化淋巴結(jié)移植治療肢體淋巴水腫的相關(guān)研究文獻，進行分析總結(jié)。結(jié)果動物實驗提示，與無血管吻合的淋巴結(jié)移植相比，血管化淋巴結(jié)組織移植可提高淋巴結(jié)成活率，有效減輕肢體淋巴水腫。虹吸假說和淋巴結(jié)泵假說是淋巴結(jié)移植治療淋巴水腫機制的兩種主要假說，但目前均缺少確切的證據(jù)證實。臨床研究提示，血管化淋巴結(jié)組織移植可顯著降低患肢水腫程度，但研究隨訪時間較短，因遠(yuǎn)期存在淋巴水腫復(fù)發(fā)風(fēng)險，所以該術(shù)式療效有待長期、大規(guī)模臨床研究進一步驗證。結(jié)論血管化淋巴結(jié)組織移植可以有效緩解淋巴水腫癥狀，但其有效性及機制仍需要進一步研究。

【關(guān)鍵詞】淋巴水腫；血管化淋巴結(jié)移植；動物實驗；臨床試驗

淋巴水腫是一種慢性進展性疾病，首先表現(xiàn)為淋巴回流不暢，可由淋巴系統(tǒng)先天結(jié)構(gòu)異常、創(chuàng)傷以及寄生蟲等原因引起。富含蛋白質(zhì)的淋巴液在組織中異常堆積，繼發(fā)一系列復(fù)雜的炎性反應(yīng)，引起淋巴管瘀滯、周圍組織變厚及纖維化，最終導(dǎo)致皮膚增厚，肢體周徑增加，從而影響肢體外觀及功能[1]。直至目前，淋巴水腫的治療仍在探索階段，各種治療措施尚存爭議。血管化淋巴結(jié)移植作為一項新的治療淋巴水腫方法，是將淋巴結(jié)及其滋養(yǎng)血管以組織瓣形式轉(zhuǎn)移到存在淋巴水腫的肢體上，以重建淋巴回流通路。目前研究顯示血管化淋巴結(jié)移植可以有效緩解淋巴水腫癥狀，但對其作用機制尚存爭議。現(xiàn)將血管化淋巴結(jié)移植治療的動物實驗及臨床研究進展綜述如下。

1血管化淋巴結(jié)移植的動物研究

1928年，Jaffe和Richter開始嘗試在荷蘭鼠模型上進行不吻合血管的淋巴結(jié)移植[2]，此后多個中心也進行了不吻合血管的淋巴結(jié)或淋巴結(jié)碎片移植的動物研究。在這些研究中，只有少部分淋巴結(jié)能完全成活，大部分淋巴結(jié)移植后會逐漸喪失原有的組織結(jié)構(gòu)，但也能起到一定的促淋巴回流作用[3-6]。半個多世紀(jì)后，隨著吻合血管的游離組織移植興起，Shesol等[7]在大鼠模型上成功進行了吻合血管的淋巴結(jié)移植，術(shù)后所有淋巴結(jié)均成活，并保留了原有的組織結(jié)構(gòu)和功能，揭示了保留并吻合移植淋巴結(jié)滋養(yǎng)血管的重要性。同時，他們還發(fā)現(xiàn)受區(qū)微環(huán)境變化會顯著影響淋巴結(jié)成活，在淋巴結(jié)清掃術(shù)后2～7d進行淋巴結(jié)移植，其成活率顯著低于術(shù)后即刻移植。據(jù)此，研究者提出開放的淋巴管系統(tǒng)可能是促進移植淋巴結(jié)成活的另一重要因素，但該結(jié)論尚需進一步驗證。Chen等[8]觀察了血管化淋巴結(jié)移植對犬后肢慢性淋巴水腫的治療效果。術(shù)后3～6個月水腫后肢周徑較術(shù)前明顯縮小，但未恢復(fù)至正常周徑，同時移植淋巴結(jié)成活并維持原有組織形態(tài)。術(shù)后淋巴管造影顯示術(shù)區(qū)存在自發(fā)的淋巴管路再通，淋巴顯影提示淋巴結(jié)和肝臟均有顯影劑攝取。這些結(jié)果初步證實通過血管化淋巴結(jié)移植可重建自足部至靜脈系統(tǒng)的淋巴通路。Tobbia等[9]基于綿羊淋巴水腫模型，對不吻合血管的淋巴結(jié)移植和血管化淋巴結(jié)移植后的淋巴回流功能進行比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)后8～12周血管化淋巴結(jié)移植組的淋巴回流功能顯著優(yōu)于不吻合血管組。VEGF-C是淋巴管新生的主要調(diào)節(jié)因子[10]，其在淋巴水腫治療中的作用引起了學(xué)者廣泛關(guān)注。動物實驗證實，血管化淋巴結(jié)移植聯(lián)合VEGF-C可促進淋巴結(jié)周圍淋巴管新生，從而增強淋巴結(jié)的引流功能[11-12]。體外脂肪干細(xì)胞與淋巴內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)可促進淋巴管內(nèi)皮增殖和成管，促進淋巴因子的分泌[13]。Hayashida等[14]基于小鼠后肢淋巴水腫模型的研究顯示，與單純血管化淋巴結(jié)移植比較，血管化淋巴結(jié)移植聯(lián)合脂肪干細(xì)胞移植能顯著減輕肢體淋巴水腫，重建淋巴回流功能。但是以上研究中采用的聯(lián)合療法都存在促進腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險，因而在腫瘤患者中需謹(jǐn)慎使用[15-16]。

2血管化淋巴結(jié)移植的機制探討

目前，對血管化淋巴結(jié)移植治療淋巴水腫的機制主要有兩種假說，即虹吸假說和淋巴結(jié)泵假說[17]。

2.1虹吸假說

虹吸假說由Honkonen等[11]提出，他們認(rèn)為移植的淋巴結(jié)連接被破壞的淋巴通路遠(yuǎn)近端的淋巴管，起到虹吸和引流的作用。這種假說成立的前提是移植淋巴結(jié)與受區(qū)淋巴管之間可以自發(fā)形成連接再通，重塑移植淋巴結(jié)的輸入與輸出淋巴管。Suami等[16]以犬前肢為模型，觀察到在腋窩血管化淋巴結(jié)移植后，移植淋巴結(jié)和同側(cè)乳內(nèi)淋巴結(jié)之間形成了新的側(cè)支交通，但也發(fā)現(xiàn)新生的淋巴通路與腋窩原有的淋巴回路結(jié)構(gòu)不相同。他們認(rèn)為淋巴管可以“感知”周圍淋巴結(jié)的位置，并向淋巴結(jié)生長，但淋巴結(jié)如何影響淋巴管的生長仍存爭議。部分學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)能夠分泌內(nèi)生型VEGF-C，從而促進淋巴管生長，但尚未得到證實[10,18]。虹吸假說的另一個爭議在于，進展期的淋巴水腫其毛細(xì)淋巴管擴張、集合淋巴管功能退化，此時即使重建了淋巴管-淋巴結(jié)通路，也難以建立有效的淋巴回流，這與臨床觀察不符。

2.2淋巴結(jié)泵假說

淋巴結(jié)泵假說是指移植淋巴結(jié)能夠吸收周圍組織淋巴液，并將回流的淋巴液通過淋巴結(jié)內(nèi)固有的淋巴-靜脈交通結(jié)構(gòu)“泵”入靜脈通路，在淋巴回流通路中起到類似“泵”的作用[19-21]。Cheng等[19]在淋巴結(jié)皮瓣邊緣注射吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）造影劑后立刻進行熒光顯影，觀察到顯影劑出現(xiàn)在移植淋巴結(jié)靜脈中，隨后又出現(xiàn)在受區(qū)的靜脈中，并據(jù)此提出了淋巴結(jié)泵理論，但未能解釋淋巴結(jié)如何吸收ICG，又如何將造影劑“泵”入靜脈。此后，Aschen等[18]在小鼠急性淋巴水腫模型中觀察到了大量受區(qū)淋巴管向移植淋巴結(jié)生長，受區(qū)淋巴管與移植物淋巴管之間存在自發(fā)的淋巴管吻合，且淋巴結(jié)內(nèi)新生的淋巴管與毛細(xì)血管后微靜脈十分接近，這一發(fā)現(xiàn)進一步印證了淋巴結(jié)內(nèi)存在淋巴管與靜脈的交通。在Ito等[22]的實驗中，為了排除注射壓力對ICG吸收造成的影響，將包含淋巴結(jié)的腹股溝皮瓣與不包含腹股溝的腹部皮瓣浸沒于ICG和不同濃度的蛋白的混合溶液中，發(fā)現(xiàn)在適當(dāng)?shù)牡鞍诐舛认拢馨徒Y(jié)的腹股溝皮瓣靜脈會出現(xiàn)ICG顯影，而不包含淋巴結(jié)的腹部皮瓣則完全不顯影。這說明淋巴結(jié)的存在對淋巴回流至關(guān)重要，他們認(rèn)為在Starling力的驅(qū)動下，淋巴結(jié)內(nèi)毛細(xì)淋巴管末端與毛細(xì)血管后微靜脈之間發(fā)生了蛋白和水分子的轉(zhuǎn)運，從而將淋巴液回流入靜脈。近年來對淋巴結(jié)泵理論的研究正不斷完善，但目前仍然缺少確切的證據(jù)，需要進一步研究。

3血管化淋巴結(jié)移植的臨床研究

3.1臨床療效分析

1982年，Coldius等[23]首次報道了血管化淋巴結(jié)移植的臨床應(yīng)用。之后，Becker等[24]采用該術(shù)式治療了24例難治性乳腺癌術(shù)后繼發(fā)上肢淋巴水腫患者，他們對患者腹股溝區(qū)帶血管的淋巴結(jié)進行分離切取，并以吻合血管的組織瓣形式移植到患側(cè)腋窩，術(shù)后10例患者上肢周徑恢復(fù)正常，12例患者上肢周徑雖未恢復(fù)正常，但較術(shù)前顯著下降，剩余2例患者上肢周徑較術(shù)前無改善。Lin等[21]將攜帶淋巴結(jié)的腹股溝皮瓣轉(zhuǎn)移至腕部治療13例上肢淋巴水腫患者，術(shù)后92%患者上肢周徑較術(shù)前顯著減小，淋巴顯像示蹤劑顯影速度較術(shù)前增快，提示上肢淋巴回流功能改善。在Lin等的基礎(chǔ)上，Saaristo等[25]提出對乳腺癌術(shù)后繼發(fā)上肢淋巴水腫的患者，可將血管化淋巴結(jié)移植與二期自體組織乳房再造相結(jié)合，同時吻合兩組血管蒂。Saaristo等對9例患者進行了上述手術(shù)，術(shù)后6個月7例患者上肢周徑較術(shù)前減小，3例患者可以停止物理治療。隨后，Nguyen等[26]提出了一種系統(tǒng)化的皮瓣設(shè)計流程，以指導(dǎo)腹部游離皮瓣乳房再造聯(lián)合血管化淋巴結(jié)移植過程中供受區(qū)血管、皮瓣切口等的選擇。Nguyen等將這一設(shè)計流程用于29例患者治療中，結(jié)果顯示79%患者術(shù)后淋巴水腫癥狀明顯改善。但是，以上臨床研究隨訪時間均較短，僅6～11個月。理論上，當(dāng)淋巴回流的負(fù)荷大于淋巴管輸送能力時，就可能發(fā)生淋巴水腫，因此遠(yuǎn)期有淋巴水腫復(fù)發(fā)可能。近期，Ciudad等[27]報道了1例應(yīng)用下頜血管化淋巴結(jié)移植治療宮頸癌術(shù)后下肢淋巴水腫的病例，術(shù)后6個月患者上肢周徑較術(shù)前顯著減小，蜂窩織炎的進展也得到控制，但術(shù)后1年水腫再次出現(xiàn)進展，提示術(shù)后早期緩解的淋巴水腫仍有遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的可能。因此在評估血管化淋巴結(jié)的治療效果時，遠(yuǎn)期隨訪的結(jié)果更具參考價值。

3.2供區(qū)選擇

腹股溝區(qū)由于解剖相對固定，術(shù)后瘢痕隱蔽，還可以聯(lián)合腹部皮瓣進行乳房再造，成為目前最常用的血管化淋巴結(jié)移植供區(qū)，臨床主要選擇以旋髂淺動脈或下腹壁動脈為血管蒂的腹股溝上外側(cè)表淺淋巴結(jié)群。一般認(rèn)為腹股溝上外側(cè)表淺淋巴結(jié)群引流的主要是下腹壁、下背部以及臀部的淋巴液，而回流下肢的淋巴結(jié)主要位于股動脈和大隱靜脈交界以下[28-29]，但腹股溝區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)存在變異或者個體差異。Vignes等[30]報道了2例移植腹股溝區(qū)淋巴結(jié)引起的下肢繼發(fā)性淋巴水腫。Sulo等[31]對29例血管化淋巴結(jié)移植術(shù)后患者進行了11～84個月的隨訪，盡管隨訪期間無患者出現(xiàn)供區(qū)繼發(fā)淋巴水腫，但體積測量和淋巴顯影均提示供區(qū)淋巴管回流功能輕微損傷。為了盡可能地保護供區(qū)淋巴系統(tǒng)功能，Dayan等[32]提出將反向淋巴制圖應(yīng)用于供區(qū)淋巴結(jié)切取，通過在下腹壁注射ICG造影，下肢注射放射性元素锝，術(shù)中雙重淋巴顯影以區(qū)分用于移植的淋巴結(jié)及需要保留的淋巴結(jié)，但這一技術(shù)的有效性仍需進一步探索。除腹股溝區(qū)外，下頜、鎖骨上、腋窩也是常見的血管化淋巴結(jié)供區(qū)。腋窩淋巴結(jié)切取的一大弊端為存在繼發(fā)淋巴水腫的風(fēng)險，另一方面，乳腺癌患者對側(cè)腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率達(dá)3.6%～6%[33]，因而腫瘤患者選擇對側(cè)腋窩淋巴結(jié)作為供區(qū)時需謹(jǐn)慎。下頜淋巴結(jié)移植雖然避免了供區(qū)醫(yī)源性淋巴水腫，但有損傷下頜緣神經(jīng)的風(fēng)險，且手術(shù)切口瘢痕較明顯，對美觀影響較大[34]。Chang[35]進行了100例鎖骨上淋巴結(jié)皮瓣移植治療四肢淋巴水腫的前瞻性研究，術(shù)后未發(fā)現(xiàn)供區(qū)繼發(fā)淋巴水腫，供區(qū)及皮瓣相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生均較少。同時鎖骨上瘢痕相對較隱蔽，是目前較理想的淋巴結(jié)供區(qū)。早在1990年O’Brien等[36]就嘗試采用網(wǎng)膜淋巴結(jié)移植治療淋巴水腫，但由于存在需要開腹手術(shù)、術(shù)后移植淋巴結(jié)容易纖維化失去功能等問題，一直沒有得到臨床廣泛應(yīng)用。近年來，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)體表淋巴結(jié)移植容易帶來供區(qū)淋巴水腫問題后，網(wǎng)膜淋巴結(jié)移植再次得到重視。借助腹腔鏡技術(shù)，Nguyen等[37]提出微創(chuàng)血管化網(wǎng)膜淋巴結(jié)游離移植治療四肢淋巴水腫，避免了開腹手術(shù)所帶來的供區(qū)并發(fā)癥。并臨床應(yīng)用治療42例患者，術(shù)后83%患者癥狀改善，但1例術(shù)后出現(xiàn)胰腺炎。網(wǎng)膜淋巴結(jié)移植理論上無供區(qū)繼發(fā)淋巴水腫風(fēng)險，但腹腔內(nèi)手術(shù)仍存在腸梗阻、胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，其應(yīng)用價值及安全性仍然需要進一步探索。

3.3受區(qū)選擇

目前最常用的淋巴結(jié)移植受區(qū)是肢體近端，即腋窩或腹股溝。在肢體近端移植淋巴結(jié)從解剖上能夠還原淋巴回流通路，但對于腫瘤切除術(shù)后接受局部放療的患者，肢體近端的組織瘢痕化，尋找適合吻合的血管難度較大，而肢體遠(yuǎn)端，即腕部或踝部的組織損傷相對較小，吻合難度較低。根據(jù)現(xiàn)有的研究[21,25]，遠(yuǎn)端或近端淋巴結(jié)移植均能起到改善淋巴水腫的作用，目前尚無研究比較兩者效能高低。

4總結(jié)

淋巴水腫作為一種常見的慢性疾病，不僅給患者帶來疼痛等不適癥狀，而且嚴(yán)重影響患肢功能。傳統(tǒng)治療方式包括綜合抗淋巴瘀滯治療、脂肪抽吸、病變組織切除等，存在費用高、療效差、易復(fù)發(fā)等缺點。血管化淋巴結(jié)移植作為一種新的治療方式，可以較大程度上重建生理性淋巴管網(wǎng)絡(luò)，從而疏通淋巴管，緩解淋巴水腫。近年來，關(guān)于血管化淋巴結(jié)移植治療機制的研究得到了較大進展，但缺少確切證據(jù)，故存在爭議。同時，有關(guān)血管化淋巴結(jié)移植療效的臨床研究以回顧性的病例系列居多，病例數(shù)量較少、隨訪時間較短。因此，血管化淋巴結(jié)移植對治療淋巴水腫的療效尚需通過大樣本、對照研究驗證。

作者：錢幼蕾；楊鍇；穆籣 單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)療美容與整形外科