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摘要：酒精依賴包括對酒渴求、固定的飲酒方式、酒精耐受性增加和出現戒斷癥狀等多種臨床特征。酒精依賴會引起睡眠障礙，還會導致多種睡眠相關疾病，嚴重影響患者的身心健康和社會功能。本文通過對相關文獻的回顧，綜述酒精依賴性睡眠障礙的流行病學、發病機制、臨床表現、診斷標準及臨床治療的研究進展。

關鍵詞：酒精依賴；睡眠障礙；研究進展

酒精作為精神活性物質，具有多種行為和神經生物學效應，能引起一系列行為和生理反應，包括鎮靜、執行和認知功能缺陷、大腦形態結構和生理功能損害等。酒精依賴是指長期大量飲酒后出現無法控制的強烈渴求飲酒行為并由此帶來的酒精相關性疾病，是當今世界嚴重的醫學和社會問題。據世界衛生組織(WHO)報道，飲酒與64種疾病有關，在全球15～49歲年齡組人群中，酒精依賴在疾病總負擔排位第一。而睡眠障礙是酒精相關疾病中最常見的臨床表現，酒精依賴會導致失眠，還會引起多種睡眠相關疾病。近十多年來，隨著睡眠醫學專業的發展及睡眠障礙診斷標準的修訂，臨床對酒精依賴性睡眠障礙潛在神經生物學機制、臨床特征、診斷和治療方案有了更深入的了解，本文綜述上述相關研究進展。

1流行病學

2001年，由WHO資助的中國5個地區調查表明，15歲以上人群中，男性、女性及總體飲酒率分別為63.8%、18.3%和43.8%[1]。受診斷、調查方法差異的影響，目前我國尚缺乏酒精依賴及其所致睡眠障礙患病率的系統性研究數據。但已達成的共識是，失眠癥或睡眠障礙在酒精依賴患者中普遍存在。國外研究發現，普通人群中失眠者占17%～30%，而酒精依賴患者中，失眠患病率估計為36%～91%[2-3]。Hartwell等[4]使用匹茲堡睡眠質量指數量表，對295例社區酒精依賴者進行調查，結果顯示，其中76%存在睡眠障礙，且失眠嚴重程度與酒精依賴呈正相關。同時，失眠也是酒精濫用和酒精依賴的一個危險因素。成人酒精濫用發生率比較顯示，失眠者酒精濫用發生率比非失眠者高2.4倍。

2病理生理機制

2.1酒精對神經系統的損傷作用

酒精對中樞神經系統的損傷涉及多個神經遞質系統，包括內源性阿片系統、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、g氨基丁酸(GABA)、谷氨酸能遞質系統及單胺氧化酶等。酒精依賴的產生和其他依賴性相似，是通過中腦-皮質-邊緣多巴胺系統的犒賞獎勵機制實現的。酒精中毒的神經毒理學機制較為復雜，一般認為主要通過受體途徑、離子通道途徑和氧化應激途徑發揮作用[5-6]。2.1.1急性酒精中毒腦細胞對酒精暴露很敏感，中等程度的飲酒就能導致大腦損傷，大量飲酒可引起廣泛性損傷，甚至腦萎縮[7]。急性酒精中毒造成中樞神經系統全面抑制狀態，其中毒癥狀與血液中酒精濃度及個人耐受性有關。一般分為如下各期：①興奮期：血液酒精濃度達到11mmol/L(50mg/dl)，可感頭痛、欣快、情緒不穩；②共濟失調期：血液酒精濃度達到33mmol/L(150mg/dl)，會出現肌肉運動不協調、行動笨拙、言語含糊不清、眼球震顫以及復視等共濟失調癥狀；③昏睡期：血液酒精濃度達到54mmol/L(250mg/dl)，可表現為瞳孔散大、體溫降低、昏睡或昏迷，當發生呼吸功能不全、心功能不全時可危及生命[8]。2.1.2慢性酒精中毒慢性酒精中毒導致中樞神經系統廣泛損害。睡眠障礙會加重酒精依賴者中樞神經系統的損害。慢性酒精中毒最著名的表現是Wernick’s腦病和Korsakoff’s綜合征，同時慢性酒精中毒也是眾多的神經精神性疾病的病因，如多發性神經病變、酒精性震顫、幻覺、肌病、顱腦損傷、戒斷性癲癇發作、偏執、腦卒中、阿爾茨海默病和帕金森病等。

2.2酒精依賴和睡眠障礙的神經生物學機制

酒精對中樞神經系統先興奮后抑制的雙向作用和酒精依賴者神經遞質的改變及睡眠障礙的發生關系十分密切。酒精依賴的中樞神經遞質研究顯示，長期反復飲酒導致GABA受體功能下調，5-HT水平明顯降低，5-HT遞質傳遞功能減弱，導致撤酒后機體出現戒斷反應。酒精可以刺激5-HT系統，5-HT對酒精依賴的調節主要通過對多巴胺的調節來完成[9]。目前已知GABA和5-HT等是維持正常覺醒、睡眠節律的重要神經遞質。酒精依賴患者的失眠還可能與酒精介導的廣泛性腦皮質損害以及酒精相關神經元損傷有關。慢性酒精消耗產生的神經適應性導致異常的神經遞質興奮，在戒斷期可增加中樞神經系統覺醒，阻斷睡眠，引起失眠癥或其他睡眠障礙[8]。酒精依賴和睡眠障礙的其他神經生物學機制還包括：生長激素釋放激素(GHRH)和環磷腺苷作為睡眠因子可以調節與酒精依賴相關的睡眠障礙；人體免疫系統會影響酒精依賴患者的睡眠，細胞因子水平異常也可使酒精依賴患者出現睡眠障礙[8]。

2.3酒精對睡眠結構的影響

睡眠結構是指個體晚上各種睡眠狀態及睡眠階段的總時間和持續時間。酒精對睡眠結構的影響包括：總睡眠時間減少，睡眠潛伏期延長，醒覺次數及時間增多，睡眠片段，睡眠效率下降，1期淺睡眠增多，3、4期深睡眠減少，快速眼動期(REM)睡眠時間增加，慢波睡眠增加，睡眠-晝夜覺醒節律異常等睡眠行為及睡眠生理異常改變[10]。Arnedt等[11]對大量飲酒的健康成年人群進行的一項大規模睡眠研究證明，與安慰劑組相比，酒精攝入劑量大于1g/kg體重組，在睡眠前半段，總睡眠時間和睡眠效率增加，覺醒次數減少，然而在睡眠的后半段，睡眠總時間和睡眠效率明顯下降，覺醒次數增加。研究認為，健康對照者入睡前使用酒精引起的前半段睡眠潛伏期縮短的變化源于酒精具有的類似安眠藥的作用，這也是造成患者酒精依賴的重要原因。與之不同的是，嚴重飲酒者大多出現睡眠潛伏期延長，以及頻繁覺醒或睡眠呼吸暫停等睡眠障礙，在戒斷的第2～3周，特別是深睡眠減少以及REM密度的增加更為明顯。從臨床角度看，酒精依賴引起的睡眠障礙存在遺傳易感因素。酒精依賴性睡眠障礙的易感因素分析提示，患者往往有酒精濫用家族史或某些遺傳特征，這與睡眠障礙嚴重程度、睡眠調節機制受損相關，包括睡眠的生物驅動降低，以及晝夜節律失調等[12]。

3臨床表現

3.1酒精依賴性失眠

失眠可出現在酒精依賴期、酒精戒斷急性期、戒酒后早期及延遲期。回顧性研究發現，酒精依賴患者在飲酒前就存在失眠，且戒酒期可持續存在[10]。酒精依賴患者的失眠主要表現為入睡困難、總睡眠時間減少以及睡眠斷裂易醒等。酒精依賴嚴重程度與睡眠異常相關。酒精依賴患者年齡越大，深睡眠越少；其病程越長，睡眠效率越低。酒精依賴患者經戒斷治療后，仍可存在總睡眠時間減少、易受睡眠干擾因素(環境和心理因素等)的影響，夢魘及其他焦慮樣夢境增多、睡眠潛伏期延長、睡眠效率下降等睡眠結構的異常。大部分失眠出現在戒酒初期。嚴重酒精中毒還會繼發Korsakoff’s綜合征、酒精性肝病和腦病等，這些都可以嚴重影響睡眠的連續性以及入睡困難。失眠也是酒精依賴者戒斷癥狀的主要表現之一，嚴重失眠可能會發生震顫譫妄。失眠會促使酒精依賴患者出現復飲，能夠預測復飲的睡眠因素包括：入睡困難以及各種各樣的多導睡眠腦電圖(PSG)改變，如睡眠潛伏期增加、REM密度增加、慢波睡眠減少、睡眠效率降低和總睡眠時間減少等。酒精濫用常常起源于青少年或成年早期，至30～40歲達到高峰。失眠和/(或)其他睡眠障礙出現于過量飲酒的早期，隨酒精濫用而達到高峰。接受戒酒后，總睡眠時間和REM睡眠時間經過2周可逐漸恢復正常，睡眠潛伏期延長的情況經過5～9個月可達到正常水平，但睡眠斷裂的情況會持續21個月。慢波睡眠在戒斷初期不會恢復到正常水平，可能需要2年的長期戒酒才能緩慢恢復[10]。隨著戒酒時間的逐漸延長，睡眠會逐步改善，也會減少對酒精的渴求，但某些患者在戒酒后數年仍不能完全恢復正常睡眠。

3.2其他睡眠相關問題

其他睡眠相關問題主要包括晝夜節律睡眠-覺醒障礙及阻塞性睡眠呼吸暫停。晝夜節律使機體的生命活動表現出大約24h的連續而穩定的周期性變化，其變化規律通過位于下丘腦視交叉上核的松果體分泌內源性褪黑激素表現出來。當光刺激減弱后，松果體體內褪黑素的分泌水平就開始相應增高，在凌晨2～3點達到高峰。研究發現，酒精依賴患者褪黑激素分泌延遲或水平下降，導致出現入睡困難，生物節律紊亂[13]。此即為酒精依賴導致的晝夜節律睡眠-覺醒障礙。酒精會使個體對氣道阻塞的正常覺醒反應能力降低，從而損害呼吸功能，并通過對上呼吸道肌肉的松弛作用，導致既有的打鼾、睡眠紊亂呼吸(SDB)和睡眠斷裂的情況出現或加劇。研究表明，較之健康人群，酒精依賴患者的急性戒斷期睡眠中SDB的患病率也高于對照組，而SDB是導致睡眠障礙的重要因素[10]。在沒有其他危險因素的情況下(如合并充血性心力衰竭，使用阿片類藥物)，尚沒有證據表明酒精依賴與阻塞性睡眠呼吸暫停相關。酒精與阻塞性睡眠呼吸暫停的相關性尚有待進一步評價。

4診斷標準

酒精依賴性失眠指符合精神活性物質所致的精神和行為障礙中酒精依賴綜合征的診斷標準者，在具備充分的睡眠機會和環境的前提下，發生與酒精依賴有關的以失眠為主的睡眠質量不滿意狀況，包括難以入睡、睡眠不深、多夢、醒后不易入睡、早醒，或自覺睡眠明顯不足等。失眠及酒精依賴的其他伴發癥狀可導致精神活動效率下降，妨礙社會功能。具體評價標準有癥狀標準、嚴重程度標準以及病程標準等。4.1癥狀標準診斷至少應符合以下第(1)～(3)條：(1)符合酒精依賴綜合征診斷標準；(2)有失眠主訴，包括難以入睡、睡眠不深、多夢、早醒、醒后不易再睡，或自覺睡眠明顯不足(主觀性失眠)、醒后不適感、疲乏，或白天困倦等；(3)極度關注失眠及其后果的優勢觀念；(4)PSG檢測至少有以下改變的一條：①后半段睡眠和酒精戒斷時REM及覺醒增加；②總睡眠時間減少，睡眠斷裂；③酒精依賴或酒精戒斷時慢波睡眠減少。

4.2嚴重程度標準

對睡眠數量、質量的不滿感到痛苦或社會功能受損。

4.3病程標準

在酒精依賴的病程中發生符合上述癥狀標準和嚴重標準的失眠至少每周3次，持續1個月。4.4排除標準(1)排除其他軀體或精神障礙導致的繼發性失眠；(2)不符合其他睡眠障礙的診斷標準。需要注意的是：如果符合癥狀標準和嚴重程度標準，但病程不足1個月，稱為酒精依賴性失眠的亞臨床狀態。

5臨床評估與治療方案

在選擇各種治療方案之前，很有必要對酒精依賴性睡眠障礙及其他因素進行全面評估。除長期大量飲酒對睡眠調節系統的影響，其他因素還包括：病前失眠史、共病的軀體、精神和其他睡眠障礙、其他物質和藥物的使用、應激壓力、環境因素、睡眠衛生知識等。利用病史、量表評分、睡眠日記以及軀體、精神狀態和實驗室檢查等，排除和了解這些因素。當懷疑合并其他睡眠障礙，如睡眠呼吸暫停或周期性肢體運動障礙，或當失眠治療耐受無效時，須考慮進行PSG等檢查[14]。酒精依賴性睡眠障礙的治療包括藥物和非藥物治療。治療目的是改善睡眠質量和白天社會功能，減少復發。盡管睡眠障礙是酒精依賴復發的標志，但針對睡眠障礙的治療并不一定能減少復飲的發生。事實上，針對酒精依賴性睡眠障礙的治療可能對飲酒沒有任何影響，甚至可能增加飲酒行為。酒精依賴和睡眠障礙可能是同時存在的兩種障礙，治療需要兼顧這兩個方面。此外，睡眠障礙會隨著戒酒時間的延長得到很大程度緩解，因此戒酒仍是治療睡眠障礙的必要的一線治療方法。

5.1藥物治療

治療藥物很多，一般起效快，但藥物通常只在服用時起作用。由于各種藥物有其各自的益處與潛在不良反應，在選擇藥物時需進行權衡和監測，以優化治療。常用藥物有鎮靜催眠藥、抗驚厥藥以及抗抑郁藥等。鎮靜催眠藥主要是苯二氮䓬類和苯二氮䓬受體激動劑，經常用于治療非酒精依賴性患者的短暫失眠。由于存在潛在的藥物濫用風險、藥物戒斷反應，失眠反跳以及與酒精同服可能過量等，因此，大多不推薦酒精依賴患者使用鎮靜催眠藥(在急性酒精戒斷時應用苯二氮䓬類藥物除外)[8]。抗驚厥藥優勢在于其不會降低酒精依賴患者抽搐發生的閾值。已有研究評價卡馬西平和加巴噴丁用于酒精依賴性睡眠障礙治療，且卡馬西平治療與急性酒精戒斷有關的睡眠障礙療效優于勞拉西泮。加巴噴丁不經過肝臟代謝，不與蛋白結合，不與其他藥物發生相互作用，不會導致濫用，是最佳的治療用藥，能改善睡眠質量，對于酒精依賴伴發的焦慮癥狀也有療效，還能防止和延緩酒精依賴的復發[14]。抗抑郁藥曲唑酮可以治療酒精依賴性睡眠障礙，且安全性良好，同時還能更好地改善抑郁癥狀。米氮平具有鎮靜作用，盡管目前尚缺乏對酒精依賴性睡眠障礙的臨床研究證據，但抗抑郁藥對酒精依賴性睡眠障礙可能是有幫助的，尤其當患者合并有抑郁癥狀時。低劑量三環類抗抑郁藥，如多塞平，具有抗組胺作用，也常常應用于臨床。應當注意的是，由于酒精使肝臟代謝功能發生改變，會降低血藥濃度和療效，因此不容易確定給藥劑量。此外，三環類抗抑郁藥還有另一個弊端，即有自殺風險的酒精依賴者易導致藥物過量。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)會增加覺醒次數和時間，使病情惡化，一般不用于治療酒精依賴患者的失眠癥狀。非典型抗精神病藥奧氮平和喹硫平有很強的鎮靜作用，可用于治療酒精依賴性睡眠障礙。一項安慰劑對照研究發現，喹硫平能顯著改善對酒精依賴患者的失眠癥狀[15]。但喹硫平有時會出現靜坐不能和周期性肢體運動增加的不良反應，因此喹硫平的使用應權衡利弊，不建議作為一線首選藥物。迄今為止，尚無褪黑激素或褪黑激素激動劑用于治療酒精依賴性睡眠障礙的臨床對照研究。一項標簽開放性研究顯示，9例患有失眠的酒精濫用患者，睡前半小時使用褪黑激素激動劑阿戈美拉汀一日25～50mg，經過6周治療，睡眠質量得到改善。但需要注意的是，阿戈美拉汀具有肝功能受損的不良反應，而酒精依賴者大多都合并有肝功能損害，因此其用于酒精依賴患者會受到一定限制[16]。

5.2非藥物治療

認知行為治療(CBT)是首選的非藥物治療方法。CBT對酒精依賴性睡眠障礙有長期的干預效果，同時通過鼓勵患者進行情緒管理，可防止復發，不會使飲酒結果惡化。失眠癥認知行為療法(CBT-I)由四個部分組成：睡眠衛生教育、刺激控制治療、睡眠限制治療和認知治療，治療目標是改變患者不良的睡眠習慣，通過睡眠衛生教育以改變關于睡眠的消極思想，將不正確的睡眠認知引導為正確的睡眠認知，將不正確的睡眠習慣引導為正確的睡眠習慣[14]。6總結睡眠障礙是酒精依賴者常見的臨床癥狀，可存在于酒精依賴的各個階段，給個體造成心理疾病、成癮及精神病性障礙等不良后果。其發病機制涉及復雜的多個方面，戒酒仍是酒精依賴性睡眠障礙的一線治療手段，此外，針對睡眠障礙的藥物治療和CBT取得了很大的進展。同時通過對既往文獻的復習發現，由于研究樣本的異質性、使用不同的評估工具，往往難以區分酒精引起的睡眠障礙和其他原因引起的睡眠障礙。這些問題有待未來進一步的研究，重點方向包括明確潛在的酒精依賴性睡眠障礙的發病機制，使用PSG排除其他相關睡眠障礙，關于酒精依賴性睡眠障礙的藥物及CBT，還需要大樣本、強有力的臨床研究來進行反復驗證，為個體化的優化治療提供依據。

作者：朱俊娟1；陸崢1,2 單位：1.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，2.同濟大學附屬同濟醫院精神醫學科