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1細胞生物學

靶向制劑的概念起源于諾貝爾醫學獎獲得者德國科學家PaulEhrlich提出的“神奇子彈”(magicbul-let)，近二十年來，脂質體阿霉素等藥物載體制劑的上市，把腫瘤的藥物治療帶入了“分子靶向藥物”時代。藥劑學也從傳統的工業藥劑學，發展到了新型的分子藥劑學領域。通常根據靶向制劑在體內的靶標不同，將靶向方式分為:一級靶向(作用于特定器官和組織)、二級靶向(作用于特定細胞)和三級靶向(作用于細胞內特定部位和細胞器)。三級靶向主要是新型分子藥劑學的研究領域，細胞生物學(Cellbi-ology)的學科基礎有助于分子藥劑學的深入發展。線粒體是真核細胞中由雙層高度特化的單位膜圍成的細胞器。主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為細胞各種生理活動提供能量，是細胞生長的能量工廠。已有學者研究以線粒體為靶點的新型藥物傳遞系統，通過作用于細胞內的線粒體，促進癌細胞的凋亡及壞死，起到靶向治療腫瘤的目的［8］。干細胞(Stemcells)是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。腫瘤干細胞對腫瘤的存活、增殖、轉移及復發有著重要作用。從本質上講，腫瘤干細胞通過自我更新和無限增殖維持著腫瘤細胞群的生命力，腫瘤干細胞的運動和遷徙能力又使腫瘤細胞的轉移成為可能。已報道通過脂質體及其靶向修飾技術，可以靶向傳遞抗癌藥物至腫瘤干細胞［9］。細胞內涵體逃逸(osomalescape)是一些藥物發揮效應的必經過程。采用制劑技術來加強這些藥物的內涵體逃逸是藥劑學前沿的研究熱點。如在RNA傳遞實際應用中，必須克服遞送后RNA被內涵體包埋這一問題。一些研究運用內涵體溶解肽、化學內涵體溶解劑和光誘導內涵體逃逸的策略來解決這一問題［10］。此外，將細胞穿透肽(CPP)-藥物復合物靶向遞送到特定器官、腫瘤、病毒感染細胞的方法對于實際治療應用也是必要的。近年來在這方面已有很大進展，尤其是通過非共價結合形成藥物CPP復合物［11］。納米技術已經在藥劑新技術中具有重要位置。由此產生的納米藥物具有增加難溶性藥物溶解度、吸收和生物利用度的優勢。新型的納米材料已經用于改善疾病的診斷和治療，通過有效傳遞藥物、生物大分子和成像劑到靶部位的細胞。這種診斷性和治療性的藥物也叫納米藥物(Nanomedicine)。這需要部位特異性的細胞傳遞以及隨后亞細胞的定位。探究納米藥物進入細胞的路徑對于納米藥物的開發十分重要。納米藥物可以通過很多通路進入細胞，但目前并未完全清楚。納米藥物可以通過網格蛋白介導、小窩蛋白介導、內涵體通路、溶酶體通路或巨胞飲方式進入細胞［12］。

2材料學

與藥劑學相關的材料學(Materials)包括藥用高分子材料學、晶體材料學、生物材料學等。以高分子聚合物為基礎的聚合物前藥已經有二十年以上的發展歷史，高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最為常用［13］。聚合物前藥用于腫瘤治療主要基于腫瘤部位的EPR效應(加強穿透和滯留效應)，一般認為分子量大于20000的聚合物EPR效應最為明顯。聚合物前藥載藥量也從5%～10%發展到30%以上，聚合物前藥在溶液中可以形成0～20nm左右的納米粒子，因此該類藥物也是納米藥物的一種。聚合物前藥通常以酯鍵、酰胺鍵、二硫鍵等相連，此外，也出現了溫度敏感、pH敏感、酶敏感的連接鍵類型。這些類型進一步豐富聚合物前藥的發展方向和內容。目前，該類藥物還沒有上市品種，最接近上市的是聚谷氨酸-紫杉醇前藥，進入了Ⅲ期臨床。很多聚合物前藥因為藥效降低及非靶器官的副作用終止于Ⅱ期臨床［14-15］。這類藥物還需進行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。難溶性藥物增溶及生物利用度的改善一直是藥劑學研究的熱點。難溶性藥物絕大多數是晶體藥物，藥物溶解需要克服晶格能，從規律排列的點陣中解脫出來。無定型藥物(Amorphous)可以增加難溶性藥物溶解度和溶出度，主要是由于其中藥物的無序排列，需要克服更少能力即能溶解。但無定型狀態是不穩定的，在溶液中，溶解的藥物趨向于結晶(Crystalli-zation)，在溶液中可以形成超飽和的狀態(Supersatu-rablestate)［16］。無定型形式也是藥物多晶型中的一種。晶體材料學的學科理論有助于認識和理解無定型藥物的特征，指導無定型藥物的設計。對超飽和狀態對結晶規律的深刻認識有助于無定型藥物的設計。很多研究發現［17］，采用羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以擴展超飽和狀態，并可以抑制結晶的產生及生長。聚合物的類型和濃度在抑制超飽和狀態下的藥物結晶程度是不同的。結晶類型也分表面結晶、大塊結晶、邊緣結晶等。普渡大學的Taylor教授課題組［17］和威斯康星大學的YuLian教授課題組［18］是兩個知名的課題組，在此領域進行了深入和細致的研究。生物材料已經廣泛用作藥物傳遞系統的載體材料。生物材料學理論基礎有助于設計具有體內靶向性的藥物控釋系統。生物材料用于人體組織和器官的診斷、修復或增進其功能的一類高技術材料，即用于取代、修復活組織的天然或人造材料，其作用藥物不可替代。生物材料能執行、增進或替換因疾病、損傷等失去的某種功能，而不能恢復缺陷部位。藥物緩釋支架(DES)就是很有代表性的生物材料［19］。給金屬裸支架穿上一層化療藥物的“外衣”，如紫杉醇、絲裂霉素等，可以降低再狹窄的發生，稱之為藥物緩釋支架。緩釋支架是一種嶄新的藥物控制釋放系統，給組織、器官損傷的治療帶來了新的希望，也有很多此類的基礎研究［20］。美國食品與藥品監督管理局(FDA)于2003年批準了DES應用于臨床冠狀動脈治療之中，至今已應用非常廣泛，歐美國家、新加坡、日本等藥物支架的使用率在30%以內，在我國一些大醫院，藥物支架的使用率達到60%～90%，個別醫院甚至高達100%。

3分子影像學

分子影像學(Molecularimaging)是隨著分子生物學的發展而逐漸出現并發展起來的，影像技術最早是分子生物學的研究方法之一，隨著技術手段的逐漸完備和多樣化，形成了自身的科學規律，進而成為分子生物學的一個分支學科。分子影像學是運用影像學手段顯示組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子，反映活體狀態下分子水平變化，對其生物學行為在影像方面進行定性和定量研究的科學。在診斷方面，通過對腫瘤發生過程中的關鍵標記分子進行成像，可在活體內直接觀察到疾病起因、發生、發展等一系列的病理生理變化和特征，而不僅僅顯示疾病末期的解剖改變。在藥物治療方面，觀察藥物作用過程中一些關鍵的標記分子有沒有改變，即可推論這種治療有無效用;在藥物開發方面，通過設計特異性探針，直接在體內顯示藥物治療靶點的分子改變，通過建立高能量的影像學分析系統，可大大加快藥物的篩選和開發［21］。藥劑學中，新型藥物傳遞系統的體內靶向性研究、體外攝取研究、細胞定位、細胞內吞機制研究等領域常運用分子影像學的手段。人們選擇有熒光吸收的藥物(如阿霉素或柔紅霉素)作為模型分子，對其載藥系統的細胞水平吸收與定位進行深入研究［8］。靶向釋藥系統的靶向性驗證通常采用近紅外染料或放射性核素，利用活體成像技術進行組織分布研究［22］，這種研究大大縮短了研究周期，使體內過程更加直觀和生動，這也是分子影像技術用于藥劑學研發的成功體現。

目前，我國藥物研發處于高速發展階段，對藥劑工作者提出了越來越高的要求。在新藥的研發中不斷融入新的理念、新的要求和新的評價手段。對藥劑學專業學生的要求除了掌握傳統藥劑學的基本理論及實踐操作外，對影響藥劑學發展變革的相關學科學習也迫在眉睫。這些學科越來越影響著藥劑學的基礎研究與應用研究。以分子生物學、細胞生物學、材料學和分子影像學等為代表的學科已經開始滲透在藥劑學的制備工藝、處方設計、質量評價和體內評價過程中。藥劑學作為藥物研發的下游階段，是新藥研發中最接近臨床的一個環節，需要不斷保持新穎性和前瞻性。經過以上探討，新的學科對于藥劑學的發展與新藥研發具有明顯的內在關聯性，有必要在實際的教學中引入相關學科的基礎和理念。多學科的滲透式教學有助于培養全面的藥劑學專業人才，為新藥的開發打下堅實基礎。

作者：時念秋張秀榮張宏梅王丹王麗娜李景華崔佰吉雷鈞濤單位：吉林醫藥學院藥學院藥劑教研室