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1.創(chuàng)傷和失血后的心血管反應(yīng)。

創(chuàng)傷和失血后,心輸出量和器官血流量出現(xiàn)變化,使組織灌注和氧供降低,導(dǎo)致細胞缺氧和器官損傷,甚至死亡。血管內(nèi)皮細胞釋放NO,是控制血管平滑肌張力的關(guān)鍵因素。創(chuàng)傷和失血后血管內(nèi)皮功能受到抑制,內(nèi)皮源性NO釋放減少,使血管舒張功能減退甚至消失,血小板聚集增加和中性粒細胞侵入增加;毛細血管也出現(xiàn)這些反應(yīng),微血管的通透性增大,內(nèi)皮的完整性受到破壞,出現(xiàn)毛細血管滲漏,粘附分子如細胞間粘附分子(ICAM)-1、血管細胞粘附分子(VCAM)-1、P選擇素和E選擇素等的表達增高,從而啟動炎性反應(yīng),進而導(dǎo)致創(chuàng)傷-出血性休克后的免疫抑制。已經(jīng)證實外源性性抗原由巨噬細胞胞吞和溶胞為小的抗原多肽之后,這些小的抗壓多肽由其細胞表面的MHC-II分子遞呈給CD4+T細胞,抗原提呈需要細胞表面受體如CD4、細胞表面結(jié)合和可溶性的分子激活T細胞,其中IL-12和TNF-α決定是否產(chǎn)生Th1依賴的細胞免疫和巨噬細胞激活,IL-4和-10決定著是否產(chǎn)生Th2依賴性的免疫抑制。

2.手術(shù)后巨噬細胞功能

2.1巨噬細胞的細胞因子釋放

多數(shù)手術(shù)后免疫研究通過外周血細胞功能和血漿各種相關(guān)介質(zhì)的水平進行評估。很多動物實驗和臨床研究檢測大手術(shù)后各種炎癥介質(zhì)的釋放、激活或抑制及其進展和相互作用。手術(shù)或創(chuàng)傷后患者易出現(xiàn)免疫防御功能受損。動物實驗發(fā)現(xiàn),失血性休克后的細胞免疫功能很快出現(xiàn)抑制;創(chuàng)傷-失血休克后,脾、腹膜和肺泡的巨噬細胞對脂多糖刺激而釋放白介素(IL)-2、-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的能力降低;脾和腹膜巨噬細胞IL-6釋放抑制一直持續(xù)達7天之久;相對于軟組織損傷合并失血性休克,軟組織損傷合并失血性休克和骨折時免疫抑制時間更久。臨床發(fā)現(xiàn),手術(shù)創(chuàng)傷后循環(huán)中的單核細胞對細菌或內(nèi)毒素的反應(yīng)能力降低;并發(fā)膿毒血癥患者術(shù)后很快就出現(xiàn)單核細胞失功能,其促炎和抗炎因子分泌均顯著降低,這提示免疫抑制是手術(shù)的一個直接反應(yīng),而不是機體對手術(shù)的間接調(diào)節(jié)反應(yīng)。膿毒血癥的轉(zhuǎn)歸與單核細胞促炎因子功能的恢復(fù)相關(guān),而與抗炎因子無關(guān)。

單核細胞源性細胞因子IL-12可啟動充分的T細胞反應(yīng),手術(shù)前選擇性抑制單核細胞IL-12的分泌,手術(shù)后就會出現(xiàn)致命性的膿毒血癥;大創(chuàng)傷早期就出現(xiàn)單核細胞IL-12的量和活性均下降,單核吞噬細胞系統(tǒng)的IL-12分泌抑制使創(chuàng)傷早期的T細胞反應(yīng)表現(xiàn)為Th2方式。

創(chuàng)傷-失血休克后,與脾、腹膜和肺泡巨噬細胞不同,休克后24內(nèi)庫否氏細胞表現(xiàn)為分泌促炎因子(IL-2、-6和TNF-α)的能力增強,失血性休克和復(fù)蘇后2小時庫否氏細胞TNF-α增高,而脾巨噬細胞分泌下降。Pellegrini等證實創(chuàng)傷病人的細胞相關(guān)TNF-α與可溶性TNF-α受體的比值變化和多臟器功能衰竭的發(fā)生率呈正比,細胞相關(guān)TNF-α的變化在損傷后免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。由于庫否氏細胞、脾和腹膜的巨噬細胞所處的微環(huán)境不同,上述資料還說明創(chuàng)傷和失血性休克在不同的組織床產(chǎn)生的效應(yīng)不同,可能由于脾中的巨噬細胞與T細胞最接近,而在創(chuàng)傷-失血性休克后的免疫抑制中發(fā)揮更重要的作用。雖然不同微環(huán)境中巨噬細胞所分泌細胞因子的變化有所不同,但是創(chuàng)傷-失血性休克后所有組織床中巨噬

細胞的抗原提呈功能均表現(xiàn)為抑制。

2.2大手術(shù)后巨噬細胞的抗原提呈

抗原提呈是抗原提呈細胞在其表面表達抗原,并可以被T細胞識別。抗原一般先處理為小的抗原肽,然后和MHC-II形成復(fù)合體并遞呈給幫助T淋巴細胞,或者和MHC-II形成復(fù)合體而成為細胞毒性T淋巴細胞的目標,一個完整的抗原提呈過程還要求抗原提呈細胞提供一個膜和/或可溶性的共刺激信號。手術(shù)患者并發(fā)膿毒血癥的關(guān)鍵因素是單核細胞功能受損和單核細胞-T細胞相互作用受到抑制,人白細胞抗原(HLA)-DR受體表達被抑制并發(fā)膿毒血癥的幾率增大,且抑制程度與預(yù)后正相關(guān);如果早期矯正HLA-DR受體表達的抑制,則膿毒血癥的發(fā)生率降低;一旦創(chuàng)傷病人的延遲型超敏反應(yīng)(亦為抗原特異性)被抑制,則預(yù)后很差。大手術(shù)后FcR+單核細胞亞群比例增高,該亞群與激活的巨噬細胞變化相似,均表現(xiàn)為促炎因子合成增加和抗原提呈抑制。

創(chuàng)傷和大型手術(shù)后患者細胞免疫發(fā)生抑制,使膿毒血癥發(fā)生率增高,部分原因可能是巨噬細胞的抗原提呈能力下降。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個因素,包括代謝率、抗炎因子、前列腺素類和NO等降低,與巨噬細胞抗原提呈能力下降有關(guān),T細胞反應(yīng)受損是否是巨噬細胞功能降低的原因仍有爭論。

3.失血性休克后淋巴細胞功能

臨床和基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn),手術(shù)、鈍性傷和切割等創(chuàng)傷后T細胞對刀豆素A和植物凝血素等促有絲分裂刺激的反應(yīng)能力降低,且降低程度與損傷程度成正比;創(chuàng)傷-失血性休克后脾細胞對絲裂素和刀豆素A等刺激的增殖能力降低;Hensler等發(fā)現(xiàn)大手術(shù)后T淋巴細胞體外增殖和細胞因子分泌功能嚴重受損。這些研究均觀察到手術(shù)后早期T淋巴細胞分泌功能受損,其IL-12、INF-γ和TNF-α分泌下降。T細胞增殖和分泌IL-12和TNF的能力受損與膿毒血癥死亡率成正比,提示T細胞在手術(shù)后感染的免疫防御中的重要作用。

創(chuàng)傷-失血性休克2小時后脾細胞所分泌的Th1淋巴因子如IL-12和INF-γ等降低,這一抑制一直持續(xù)達5天之久,而抗炎因子IL-10(Th2淋巴因子)則增高。在創(chuàng)傷動物的脾細胞培養(yǎng)皿中加入抗IL-10單克隆抗體以中和IL-10,可以恢復(fù)脾細胞被抑制的增殖能力。燒傷后早期應(yīng)用抗IL-10治療可防止T細胞免疫抑制和提高膿毒血癥的生存率。因此,創(chuàng)傷-失血性休克后IL-10分泌增加可能是導(dǎo)致脾細胞Th1淋巴因子受到抑制的重要原因。

4.循環(huán)炎性和抗炎介質(zhì)

部分在創(chuàng)傷和大手術(shù)后出現(xiàn)免疫抑制的患者,可以出現(xiàn)血漿炎性細胞因子濃度增高,說明這些病人的免疫潛能細胞被激活,而上文的離體研究所發(fā)現(xiàn)的細胞免疫抑制現(xiàn)象,可能是體內(nèi)發(fā)生了大的免疫激活后的免疫細胞低反應(yīng)性表現(xiàn)。

動物和人體研究均發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷、嚴重失血和膿毒血癥時血漿中促炎因子,如TNF-α、IL-1和IL-6等,增大幅度增高。IL-6同時還有抗炎效應(yīng):在控制局部和全身的急性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,可以刺激一些抗炎因子,如IL-1受體拮抗劑和TNF受體等,的釋放,IL-1受體拮抗劑和TNF受體與循環(huán)中促炎因子結(jié)合而發(fā)揮抗炎作用。IL-6還能觸發(fā)前列腺素E2(PGE2)的釋放,后者可能是最強的內(nèi)皮源性T細胞和巨噬細胞免疫反應(yīng)抑制劑,PGE2可以引起強抗炎因子IL-10的釋放,進而抑制單核細胞活性。使用IL-10抗體可以恢復(fù)PGE2引起的單核細胞抑制。這種血漿因子變化臨床上稱為抗炎反應(yīng)綜合癥。目前對手術(shù)和膿毒血癥患者進行的一些細胞因子治療,可能是由于用藥時間、劑量或合用藥物等因素難以掌握,沒能取得滿意的臨床效果。

上述研究提示了促炎因子在手術(shù)或創(chuàng)傷病人病理生理中的重要地位,臨床上的重癥監(jiān)護病人進行這些促炎因子和抗炎因子的監(jiān)測,可以提示細胞內(nèi)所發(fā)生的一些變化和細胞內(nèi)環(huán)境,這對于危重病治療可能很有用處。

5.性別對免疫反應(yīng)的影響

很多的研究顯示創(chuàng)傷出血性后的免疫抑制具有性別特異性:雌鼠發(fā)情周期的發(fā)情前期進行創(chuàng)傷-失血性休克,其巨噬細胞和淋巴細胞反應(yīng)性能夠正常維持,甚至得到加強,而雄性鼠則表現(xiàn)為抑制;雌鼠創(chuàng)傷-失血性休克時,信號傳導(dǎo)通路p38呈現(xiàn)減弱狀態(tài),而雄性鼠的該信號通路傳導(dǎo)增強,這一差別可能是前者在誘導(dǎo)膿毒血癥后病死率低的主要原因。免疫抑制的性別特異性說明雄性激素具有免疫抑制作用,而雌性激素具有免疫保護作用,雄性鼠去勢兩周后再進行創(chuàng)傷-失血性休克時,脾和腹膜巨噬細胞因子的釋放和皮細胞免疫反應(yīng)就得到了保護,巨噬細胞MHC-II表達的抑制現(xiàn)象也不見了。雌激素具有免疫增強作用,給雄性鼠注射雌二醇可以使創(chuàng)傷失血性休克后的免疫抑制得到恢復(fù);卵巢切除的雌性鼠表現(xiàn)免疫抑制,再進行中樞性雌激素支持又可以維持其免疫反應(yīng)。臨床上膿毒血癥、大手術(shù)、創(chuàng)傷或大失血的患者可以見到同樣的免疫抑制性別特異性現(xiàn)象,感染的發(fā)病率和死亡率男性均高于女性

6.可能的免疫調(diào)節(jié)對策

應(yīng)激后宿主的免疫反應(yīng)加劇是雙刃劍,目前的免疫治療目標是既保護其防御機制又可以抑制其副作用,一般采用免疫調(diào)節(jié)的方法,而不是阻滯某個介質(zhì)。

免疫調(diào)節(jié)的原理多是基于性激素/受體拮抗劑對T細胞和單核細胞的免疫調(diào)節(jié)特性。創(chuàng)傷-出血性休克和復(fù)蘇后應(yīng)用雄激素受體拮抗劑氟他胺,可以使脾和腹膜巨噬細胞受到抑制的細胞因子釋放得到恢復(fù)正常,在并發(fā)膿毒血癥之后連續(xù)3天應(yīng)用氟他胺亦有相似的促恢復(fù)效果,并可降低大出血后由膿毒血癥所致的死亡率。臨床上氟他胺用藥時間遠超于3天都少見副作用,用于創(chuàng)傷病人進行免疫抑制的調(diào)節(jié)會一個是很好的選擇。女性激素本身就有保護創(chuàng)傷-休克后免疫反應(yīng)的作用,研究發(fā)現(xiàn)對哪行和卵巢切除患者應(yīng)用單次劑量的雌二醇可使受到抑制的免疫功能恢復(fù)。雌二醇可能就是女性維持免疫反應(yīng)性的原因,應(yīng)用于男性、卵巢切除或停經(jīng)女性可恢復(fù)創(chuàng)傷和大失血后的免疫抑制。

脫氫表雄酮是血漿中含量最多的類固醇激素,它是合成5α-雙氫睪酮和雌二醇的中間產(chǎn)物,可使雄性鼠創(chuàng)傷-失血性休克后的T細胞和單核細胞抑制得到恢復(fù),顯著改善并發(fā)膿毒血癥者的生存率。體外脫氫表雄酮增強脂多糖對大手術(shù)后患者外周血單個核細胞(PBMCs)細胞因子釋放的抑制作用,對手術(shù)后血漿培養(yǎng)的手術(shù)后細胞亦具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用;體外雌二醇受體阻滯劑三苯氧胺可以阻斷脫氫表雄酮對T細胞和PBMCs的免疫保護作用,提示脫氫表雄酮免疫保護機制與雌二醇受體有關(guān)。已經(jīng)證實短期使用脫氫表雄酮沒有明顯的副作用。因此,脫氫表雄酮可用于治療免疫抑制,但是手術(shù)患者中脫氫表雄酮的在體效果還有待證實。

粒細胞集落刺激因子(G-CSF)也具有免疫調(diào)節(jié)作用,它可誘導(dǎo)手術(shù)后釋放新的單核細胞。研究顯示圍手術(shù)期應(yīng)用G-CSF可防止手術(shù)后單核細胞活性降低、保持適當?shù)腡h1/Th2比值和適當減輕免疫細胞的急性期反應(yīng)程度,還能夠減少手術(shù)后并發(fā)膿毒血癥的發(fā)病率。免疫增強膳食和高張鹽水復(fù)蘇亦可降低手術(shù)后的膿毒血癥的發(fā)生率,據(jù)推測可能是這些方法有助于維持平衡的免疫細胞和炎癥介質(zhì)。

上述藥物在手術(shù)后患者中預(yù)防膿毒血癥和提高生存率的效果還有待于大型的臨床研究證實。

7.總結(jié)

總之,手術(shù)的和非手術(shù)的創(chuàng)傷和大失血可顯著抑制細胞免疫,尤其是單核細胞-T細胞之間的相互作用,從而增加膿毒血癥的發(fā)病率。手術(shù)患者的免疫調(diào)節(jié)治療集中于保護淋巴細胞、巨噬細胞、粒細胞和內(nèi)皮細胞,既避免它們過渡激活又避免過度抑制;抑制一些特別的介質(zhì)如IL-1或TNF-α取得了很好的實驗研究效果,臨床效果卻不明顯。圍手術(shù)期應(yīng)用G-CSF可誘導(dǎo)手術(shù)后釋放新的單核細胞而防止大手術(shù)后免疫抑制,但是G-CSF的這種免疫保護作用是否能夠減少手術(shù)后患者感染的發(fā)生率和死亡率還有待證實。臨床上已經(jīng)使用性激素/受體拮抗劑氟他胺和/或雌二醇,以及類似雌二醇的藥物脫氫表雄酮進行免疫調(diào)節(jié),這些藥物調(diào)節(jié)單核細胞和T細胞的反應(yīng)性,是臨床創(chuàng)傷患者安全、有效的免疫抑制治療藥物。