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【摘要】目的：建立注射用培丙酯細菌內毒素檢查方法。方法：通過對鱟試劑標示靈敏度（∧）的復核，以及樣品細菌內毒素限值（L）的確定，樣品的干擾試驗，從而運用鱟試劑對樣品中的細菌內毒素進行檢測。結果：3批注射用培丙酯稀釋至1.43mg·ml－1時對細菌內毒素檢查有明顯的干擾作用，而稀釋至0.71mg·ml－1時則沒有干擾作用。結論：可建立注射用培丙酯細菌內毒素檢查法，從而代替家兔熱原法來控制注射用培丙酯的質量。

【關鍵詞】注射用培丙酯細菌內毒素鱟試劑

【Abstract】Objective:ToexplorethefeasibilityofbacterialendotoxinstestforPropylgallateForInjection（PFI）.Methods:Bycountercheckingthe∧ofLimulusAmebcyteLysateanddeterminingtheLoftheshowpieceofthebacterialendotoxins,interferencetestoftheshowpiece,wedecidetousethelimulustesttocheckthebacterialendotoxinsoftheshowpieces.Results:Afterdilutedto1.43mg·ml－1,threebatchesofPFIobviouslyinterferedwiththetestforbacterialendotoxins,whilenotattheconcentrationof0.7mg·ml－1.Conclusion:TachypieusamebocytelysatetestprovidesanewwaytodetectthebacterialendotoxinsinPFI,insteadofusingtherabbitwayforcheckingtheshowpiece,samplescanbedilutedto0.71mg·ml－1toavoidtheirinterferenceeffectsonroutinedetectionofbacterialendotoxins.

【KeyWords】PropylgallateForInjectionBacterialendotoxinsLimulustest

自從20世紀60年代闡明鱟血凝集的機制并由此建立鱟試驗方法學以來，世界各國越來越多的以細菌內毒素檢查藥品生物制品中的致熱物質來替代兔法熱原檢查以控制藥品質量，避免家兔法熱原檢查中因兔子個體差異而造成的檢查中的誤差，從而提高實驗結果的準確性。注射用培丙酯（PropylgallateForInjectionPFI）具有抑制TXA2（血栓素A2）引起的血小板聚集作用，臨床用于預防與治療腦血栓、冠心病以及外科手術后的并發癥——血栓性深靜脈炎等。對PFI進行細菌內毒素檢查法的研究，為該品種由兔法熱原檢查改為細菌內毒素檢查法提供了基礎。

1材料

1.1藥品與試劑批號為040208，040206，031102（60mg/瓶）的PFI由吉林市卓怡康納制藥有限公司生產；細菌內毒素國家標準品（批號為981，9000Eu·Amp－1）由中國藥品生物制品檢定所提供；細菌內毒素檢查用水（批號已看不清，10ml·Amp－1）由中國藥品生物制品檢定所生產；靈敏度為0.5Eu·ml－1（批號為0302172），（批號為0309191）和0.25Eu·ml－1（批號為0312152）的普通鱟試劑由湛江安度斯生物有限公司生產。

1.2儀器旋渦振蕩器（型號為IKA—MS—1）及恒溫水浴系統（型號為19A，精密度為0.01℃）均由德國Julabo公司生產；實驗所用的玻璃器皿經重鉻酸鉀濃硫酸洗液處理后再以250℃干烤2小時去除外源性的細菌內毒素。

2方法與結果

2.1鱟試劑標示靈敏度（∧）的復核按中國藥典2005年版二部規定的方法復核靈敏度，結果3批鱟試劑的靈敏度均符合規定。

2.2樣品細菌內毒素限值（L）的確定尚無標準規定的供試品內毒素限值，一般按以下公式確定：細菌內毒素限值L=K/M（K為人用每公斤體重每小時最大可接受的細菌內毒素劑量，非放射性藥品在靜脈途徑給藥時K值定為5Eu·kg－1·h－1；M為人用每公斤體重每小時最大可接受的藥品劑量）。中國人按人均體重60Kg計算，則

因為本品需加至250～500ml生理鹽水中混勻后靜脈滴注，考慮到500ml生理鹽水中所含有的細菌內毒素，則

2.3計算供試品最大有效稀釋倍數

入：測試用鱟試劑的靈敏度標示值；C：供試品的濃度或供試品復溶后所得溶液的濃度。

2.4樣品的干擾試驗

將供試品稀釋至84倍進行干擾試驗，操作如下：向供試品中加入10mlBET水即為6mg/ml供試品溶液，再取0.5ml加3.7ml的BET水即為稀釋至84倍的供試品溶液。

在制備內毒素標準溶液的同時用已稀釋84倍的供試品溶液將細菌內毒素工作標準品以相同方法制備成所需濃度的含供試品的細菌內毒素溶液（2.0入，1.0入，0.5入，0.25入）。取鱟試劑36支，18支操作同鱟試劑靈敏度復核實驗，另18支排成5列，其中4支（管）4列分別加入2.0入，1.0入，0.5入，0.25入的含供試品的細菌內毒素溶液，2支（管）1列加入供試品溶液，后操作同前。

表1實驗結果（略）

按照中國藥品檢驗標準操作規范（2005版）中的有關規定，取由湛江海洋生物制品廠生產的靈敏度為0.5Eu·ml－1（批號為20021022），0.25Eu·ml－1（批號為20020904），的鱟試劑，以及由湛江安度斯生物有限公司生產的靈敏度為0.5Eu·ml－1（批號為0309191），0.25Eu·ml－1（批號為0312152）的鱟試劑，分別對三個不同批號供試品84倍的稀釋液進行細菌內毒素檢查的干擾試驗，并計算以樣

品稀釋液配制的細菌內毒素溶液反應終點濃度的幾何平均值ET及用細菌內毒素檢查用水配制的細菌內毒素溶液反應終點濃度的幾何平均值ES，結果如下：（單位：Eu·ml－1）（略）

可看出當PFI稀釋84倍時其ET與相應的ES相比均在0.5～2.0之間，且ES在（0.5～2.0）入之間，表明此時樣品稀釋液對細菌內毒素檢查無干擾作用。

2.5樣品中細菌內毒素的常規檢查

取上述3批PFI的84倍稀釋液，以靈敏度為0.5Eu·ml－1的普通鱟試劑按中國藥典2000年版中的有關規定進行細菌內毒素檢查，結果如下：（略）

由以上實驗結果與數據可知，注射用培丙酯進行細菌內毒素檢查是可行的，可建立注射用培丙酯細菌內毒素的鱟試劑檢查法。

3討論

我們根據PFI的最大臨床用量確定其細菌內毒素限值為0.7Eu/mg，并應用兩個廠家不同靈敏度的鱟試劑對3批PFI進行了細菌內毒素檢查的干擾試驗，證實樣品在稀釋至0.7mg·ml－1時對細菌內毒素檢查無干擾作用，說明可建立該品種的細菌內毒素檢查法。

【參考文獻】

[1]中國藥典[M]．2005．

[2]中國藥品檢驗標準操作規范[M]．2005：287．新晨