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摘要：中醫(yī)學理論認為腎虛血瘀是免疫復發(fā)性流產（recurrentspontaneousabortion，RSA）的基本病機，補腎活血應貫穿治療的始終。補腎活血藥治療免疫RSA的可能機制包括：調節(jié)下丘腦垂體卵巢軸的功能，促進雌孕激素和人絨毛膜促性腺激素的分泌，提高子宮內膜容受性；調節(jié)免疫細胞和細胞因子的分泌，增強母胎界面的免疫耐受狀態(tài)；改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成。同時，對于免疫RSA患者需重視用藥時機的選擇，孕前重視預培其損，通過補腎活血調經，調節(jié)免疫失衡狀態(tài)，糾正生殖抗體異常；孕后益腎養(yǎng)血，活血止血，積極安胎。然而，目前對于免疫RSA的具體發(fā)病機制及診治標準尚無定論，補腎活血中藥對于免疫RSA的作用機制和靶點還有待進一步探討；研究停留在大量臨床研究和經驗總結的階段，尚需多樣本、大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)以證實補腎活血中藥是否可以通過上游調控干預RSA的病理進展。今后的研究還需進一步探討補腎活血中藥治療免疫RSA的作用靶點和分子生物學機制。文獻引用：曹天澈，陸啟濱，陳聰．補腎活血中藥防治免疫復發(fā)性流產研究進展［J］．中醫(yī)學報，2019，34（12）：2554－2557．

關鍵詞：免疫；復發(fā)性流產；補腎活血中藥；研究進展

復發(fā)性流產（recurrentspontaneousabortion，RSA）是育齡婦女常見的健康問題，其定義為在妊娠20周前連續(xù)3次或3次以上的妊娠丟失［1］。其發(fā)病機制復雜，主要包括染色體異常、子宮解剖結構異常、感染性疾病、內分泌異常、免疫紊亂和血栓前狀態(tài)等，其中約半數(shù)病因不明，稱為不明原因反復自然流產。研究發(fā)現(xiàn)，約50％不明原因反復自然流產的發(fā)生與同種免疫異常相關，表現(xiàn)為母胎界面免疫耐受失衡，母體免疫細胞及細胞因子失調，從而對胚胎產生免疫排斥與攻擊，包括封閉抗體缺失，輔助性T淋巴細胞1（helperTlymphocyte1，Th1）／輔助性T淋巴細胞2（helperTlymphocyte2，Th2）細胞因子失衡，調節(jié)性T細胞表達不足，自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK）的數(shù)量和活性異常等因素［24］。目前尚無針對免疫RSA的統(tǒng)一治療方案，大多數(shù)采用主動免疫治療，利用第三方的淋巴細胞，誘導母體產生足夠水平的封閉抗體，以實現(xiàn)對胚胎免疫保護的作用［5］，但實施過程中存在血源性感染和變態(tài)反應等風險。中醫(yī)將復發(fā)性流產歸為“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇，認為其基本病機為腎虛血瘀，以補腎活血法論治免疫RSA取得了較好臨床療效［67］。藥理研究證明，補腎益氣中藥能通過調節(jié)免疫功能維持母胎界面的免疫耐受［810］，同時還有促進雌孕激素分泌，調節(jié)滋養(yǎng)細胞增殖和人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）分泌的作用［1112］。活血類中藥具有調節(jié)血流動力學異常、改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成的作用［1314］。現(xiàn)將補腎活血中藥防治免疫性RSA的機制研究分條陳述。

1調節(jié)生殖激素水平

藥理研究發(fā)現(xiàn)［15］，補腎類中藥具有類激素樣活性，能夠調節(jié)下丘腦垂體卵巢軸，增強促黃體功能，促進妊娠期雌孕激素及HCG的分泌，調節(jié)子宮內膜容受性，有利于胚胎的發(fā)育。夏麗君等［16］觀察滋腎育胎丸聯(lián)合黃體酮治療先兆流產的臨床療效，發(fā)現(xiàn)與單純使用黃體酮相比，中西藥聯(lián)合治療能促進黃體分泌，顯著提高雌孕激素及βHCG水平，維持妊娠。劉蘆屏等［17］觀察補腎活血健脾法治療RSA患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)中藥組能改善子宮內膜容受性，促進雌孕激素的分泌，改善妊娠結局，同時聯(lián)合針灸和局部物理治療可提高療效。研究表明補腎活血類中藥能調節(jié)妊娠母體的生殖激素水平，改善RSA患者子宮內膜厚度及血供，提高內膜容受性，促進胚胎著床和發(fā)育。

2調節(jié)免疫細胞及細胞因子水平

臨床約50％～80％的RSA病因尚不明確，研究認為與免疫耐受失衡相關。胎兒作為一種半同種移植物，能在母體內生長發(fā)育，不被母體免疫系統(tǒng)排斥，全依賴于妊娠母體的免疫耐受。在免疫調節(jié)中起重要作用的有封閉抗體、Th1／Th2、Th17／Treg、NK細胞等。藥理研究表明，補腎活血類中藥具有調節(jié)免疫，防治RSA的作用。

2．1提高封閉抗體的封閉效率

封閉抗體的本質是一類免疫球蛋白G，其主要作用是封閉胚胎抗原，以逃逸母體T淋巴細胞的免疫攻擊。相關Meta分析結果提示，封閉抗體缺失是RSA的危險因素之一［18］。許英等［19］從整體觀念和辨證論治出發(fā)，用補腎健脾中藥孕前調理聯(lián)合常規(guī)保胎治療封閉抗體缺失RSA患者，發(fā)現(xiàn)經治療后患者癥狀明顯改善，妊娠成功率增加。陸啟濱等［20］針對封閉抗體缺失RSA患者采用安子合劑，發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥能明顯提高抗體的封閉效率，具有良好的免疫保護作用。與主動免疫療法相比，兩者臨床療效和封閉抗體轉陽率無統(tǒng)計學差異。封閉抗體不足是導致RSA的重要原因之一，補腎活血中藥以孕前調治為主，結合孕后安胎，標本兼顧，能有效提高封閉抗體的封閉效率和免疫表型的表達水平，改善妊娠結局。

2．2糾正Th1／Th2、Th17／Treg的病理性失衡

不明原因反復自然流產患者CD4＋T細胞亞群的免疫失衡是發(fā)病的重要原因，表現(xiàn)為外周血和蛻膜中的Th1和Th17細胞因子高表達，Th2細胞因子和Treg細胞低表達［21］。Th1／Th2和Th17／Treg發(fā)揮著促炎／抑炎的作用，二者的動態(tài)平衡對母體免疫耐受的維持起著重要作用。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子等補腎類中藥可調節(jié)血清相關細胞因子的分泌，提高免疫耐受［22］。劉紅霞等［23］用羥基脲加米非司酮建立腎虛流產模型的同時加補腎安胎方干預，結果顯示中藥組能促進母胎界面Th2分泌白細胞介素10（interleukin10，IL10），糾正Th1／Th2的病理性失衡，增強母體的免疫保護。葉平等［24］通過觀察補腎益氣方對自然流產模型小鼠外周血Th17／Treg及相關細胞因子的影響，認為補腎益氣方能通過調節(jié)Th17、Treg細胞和相關細胞因子的表達水平，促進免疫平衡向Treg細胞偏移，誘導母體免疫耐受，促進胚胎發(fā)育。

2．3降調NK細胞水平和抑制受體活化

外周血和蛻膜中NK細胞的數(shù)量和活性與RSA相關［25］。NK細胞可能引起流產的機制為：外周血NK細胞被激活后產生毒性細胞因子；蛻膜NK細胞的受體水平異常下調引起分泌功能受損，影響滋養(yǎng)層侵襲和內皮細胞血管形成［26］。楊少良等［27］以絨毛組織中吲哚胺2，3雙加氧酶（indoleamine2，3dioxygenase，IDO）及NK細胞的受體表達為觀察指標，通過動物實驗表明，補腎益氣方可以通過上調滋養(yǎng)細胞IDO的表達，誘導外周NK細胞的表型轉化，有利于維持母胎界面的免疫耐受狀態(tài)。張虹等［28］研究表明健脾益腎化瘀中藥能明顯降低RSA患者外周血NK細胞水平，調節(jié)機體免疫功能。

3改善胎盤微循環(huán)

自身免疫異常引起的高凝狀態(tài)和胎盤栓塞是導致自然流產的病因之一，臨床通常采用免疫抑制和抗凝治療，但不良反應明顯，療程和用藥劑量尚缺乏統(tǒng)一標準。中醫(yī)將血瘀證與西醫(yī)的高凝狀態(tài)聯(lián)系，臨床從活血化瘀法論治。藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參的有效成分有抗炎、改善微循環(huán)、抗血栓等作用［29］。補腎活血類中藥能改善子宮動脈血流，促進胎盤局部微循環(huán)，改善血液高凝狀態(tài)［30］。王淑敏［31］運用補腎活血方治療血栓前狀態(tài)的RSA，發(fā)現(xiàn)治療后患者凝血指標均較前下降，差異有統(tǒng)計學意義。尹燕等［32］觀察補腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療復發(fā)性流產，結果表明二者能有效促使抗心磷脂抗體轉陰，降低D二聚體，改善子宮動脈血供，改善妊娠結局。研究證明補腎活血類中藥可以改善血液流變學異常，調整微循環(huán)障礙，抗血栓形成。

4孕前預培其損，孕后積極保胎

中醫(yī)歷來重視治未病的思想。南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院陸啟濱教授對于免疫性RSA臨證中重在防治結合，孕前預培其損，查明免疫性流產的不同原因，對因治療，預防再次妊娠后流產的發(fā)生。預防性治療亦將補腎活血法貫穿于治療始終，在此基礎上研發(fā)的安子合劑具有補腎健脾、清熱活血之效，通過補腎調節(jié)機體的免疫功能，活血促進循環(huán)，糾正血液高凝狀態(tài)，預防微血栓形成，觀察用藥后的免疫及凝血等相關指標，評估再次妊娠后自然流產的風險，從而決定下一步的治療方案。在確定宮內妊娠后，孕早期進行中藥干預，給予補腎活血安胎治療，同時動態(tài)監(jiān)測妊娠相關指標的變化。對于抗磷脂抗體陽性和血液高凝狀態(tài)的患者，臨證靈活運用化瘀活血之品（丹參、川芎、當歸等）和絡安胎，改善胞宮微循環(huán)，不但不影響胚胎的發(fā)育，還可預防不良妊娠結局的發(fā)生，此即為古人所言“有故無殞，亦無殞也”，同時強調活血藥的應用原則是“由少漸多”和“中病即止”，避免活血太過，損傷母體及胎元。對于頑固性、疑難性患者，必要時聯(lián)合免疫抑制和抗凝治療，用藥周期一般超過既往胚停天數(shù)，同時動態(tài)監(jiān)測肝腎功能和凝血指標，隨時調整治療方案。

5討論

結合上述文獻，腎虛血瘀是免疫RSA的基本病機，補腎活血應貫穿治療的始終。中醫(yī)藥治療有多靶點、多途徑的特點，補腎活血藥治療免疫RSA的可能機制包括：調節(jié)下丘腦垂體卵巢軸的功能，促進雌孕激素和HCG的分泌，提高子宮內膜容受性；調節(jié)免疫細胞和細胞因子的分泌，增強母胎界面的免疫耐受狀態(tài)；改善子宮和胎盤微循環(huán)、抗血栓形成。對于免疫RSA患者，孕前重視預培其損，通過補腎活血調經，調節(jié)免疫失衡狀態(tài)，糾正生殖抗體異常；孕后益腎養(yǎng)血，活血止血，積極安胎。然而，目前研究尚停留在大量臨床研究和經驗總結的階段，尚需多樣本、大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)以證實補腎活血中藥可以通過上游調控干預RSA的病理進展。今后的研究需進一步探討補腎活血中藥治療免疫RSA的作用靶點和分子生物學機制。

作者：曹天澈陸啟濱陳聰單位：南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院