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《日用化學(xué)工業(yè)》2014年第五期

1脂質(zhì)體的制備

1.1常規(guī)制備技術(shù)脂質(zhì)體的制備方法較多，主要有薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、表面活性劑除去法、注入法、乳化法以及pH梯度法、硫酸銨梯度法幾種。

1.1.1薄膜分散法薄膜分散法又稱薄膜蒸發(fā)法，由手搖法發(fā)展而來(lái)。將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在玻璃瓶壁上形成一層薄膜，然后用水將溶質(zhì)薄膜溶解即得。該方法操作簡(jiǎn)單，是制備脂質(zhì)體最基本和應(yīng)用最廣泛的方法。制備的脂質(zhì)體粒徑在0.2～0.5μm之間，對(duì)水溶性藥物具有較高的包封率。

1.1.2注入法注入法最常用的是乙醇注入法和乙醚注入法。將磷脂分子溶于有機(jī)溶劑中，然后加入水，有機(jī)溶劑蒸發(fā)后形成脂質(zhì)體。該方法操作簡(jiǎn)便，所得大多為單室脂質(zhì)體，但是制備速度慢，不適合大量制備。該方法制備的脂質(zhì)體適用于包封在有機(jī)溶劑中溶解度較好和遇熱不穩(wěn)定的藥物，且脂質(zhì)體體積較大，不適用于靜脈注射。

1.1.3逆向蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法是將類脂等溶于有機(jī)溶劑中，加入水，經(jīng)過(guò)短時(shí)超聲振蕩形成穩(wěn)定的W/O型乳液后，蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑，使之形成凝膠態(tài)。再滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)使器壁上的凝膠脫落，制得水性混懸液，即得到單室脂質(zhì)體。該法適用磷脂成分比例較大的脂質(zhì)成分，所以適用于包封水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)等。

1.1.4pH梯度法pH梯度法是利用脂質(zhì)雙分子層能夠允許一些電中性的弱酸弱堿通過(guò)、隔離其電離形式的原理來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的pH梯度差，使外部藥物主要以分子形式存在，而內(nèi)部藥物主要以離子形式存在。脂質(zhì)體藥物包封率主要受pH梯度的影響，藥物數(shù)量以及包封率隨梯度增大而增大。該方法制備的脂質(zhì)體適用于包封弱酸和弱堿類藥物。

1.1.5硫酸銨梯度法該方法是將硫酸銨溶于脂質(zhì)體體系，再通過(guò)透析、凝膠色譜或超濾的方法除去體相中的硫酸銨，藥物逆硫酸銨梯度進(jìn)入脂質(zhì)體，即得藥物脂質(zhì)體。與pH梯度法相比，用此方法制備脂質(zhì)體不需要改變水相的pH，容易控制梯度，藥物包封率也較高，更有利于保持脂質(zhì)體的穩(wěn)定。

1.1.6復(fù)乳法復(fù)乳法是將磷脂溶于有機(jī)溶液中，制成W/O型乳液并將其加入到10倍體積的水相中，得到W/O/W復(fù)乳，然后在一定溫度下除去有機(jī)溶劑即得。該法制得的脂質(zhì)體包封容積較大，粒徑也較大。脂質(zhì)體的粒徑主要受第2步乳化過(guò)程以及去除有機(jī)溶劑過(guò)程的條件影響。

1.2新制備技術(shù)簡(jiǎn)介

1.2.1冷凍干燥法冷凍干燥法是將類脂和藥物分散在水相中，然后冷凍干燥除去水分，得到含藥的脂質(zhì)體。通過(guò)該法處理過(guò)的藥品易于長(zhǎng)期保存，加水溶解后能恢復(fù)到冷凍前的形態(tài)。目前，該法已成為較有前途的改善脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性的方法之一。

1.2.2熱熔法熱熔法是將類脂先在室溫下水合，再在高溫下混合、分散于含3%甘油的水溶液中，經(jīng)擠壓制得脂質(zhì)體。由于生產(chǎn)過(guò)程中采取了高溫操作，產(chǎn)品無(wú)需滅菌。該方法制備的脂質(zhì)體的細(xì)胞毒性比其他方法得到的要小，適用于制備無(wú)毒性要求較高的脂質(zhì)體。

1.2.3氣霧載體法氣霧載體法是用一種噴霧裝置，在給藥的一瞬間，使有機(jī)相和水相發(fā)生乳化，形成脂質(zhì)體。該法增強(qiáng)了脂質(zhì)體在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性，還能夠避免有機(jī)溶劑殘留，環(huán)保效果較理想。若采用超臨界氣體取代拋射劑和有機(jī)溶劑，效果更佳。

1.2.4凍融法凍融法制備是在冷凍前將藥物加入到小單室脂質(zhì)體中，在快速冷凍過(guò)程中脂質(zhì)體膜由于冰晶的形成而發(fā)生破裂，形成冰晶的片層與破碎的脂膜同時(shí)存在的不穩(wěn)定狀態(tài)。破裂的脂膜在緩慢融化過(guò)程中相互融合，重新形成脂質(zhì)體。該法無(wú)需有機(jī)溶劑，水溶性藥物的包封率較高，但其包封率受糖類物質(zhì)和高離子強(qiáng)度的影響，制備過(guò)程中應(yīng)盡量減少與這些物質(zhì)的接觸。制備方法適于較大量的生產(chǎn)，尤其適合不穩(wěn)定的藥物。

2脂質(zhì)體的載藥特性和治療原理

2.1脂質(zhì)體的載藥特性由于脂質(zhì)體由親油和親水的兩親分子構(gòu)成，所以脂溶性和水溶性的藥物都可以被脂質(zhì)體包封，從而在人體內(nèi)呈現(xiàn)出各藥物不同的特點(diǎn)。脂質(zhì)體作為藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn):1)脂質(zhì)體和人體細(xì)胞膜的組成成分相似，具有無(wú)毒性和免疫抑制作用。2)脂質(zhì)體載體能隔離內(nèi)部藥物與外部環(huán)境接觸，從而有效地控制藥物釋放。3)藥物在體內(nèi)的分布與在血液中的清除率可以通過(guò)改變脂質(zhì)體的相關(guān)性質(zhì)得以控制。4)利用病變部位的溫度或pH等的改變，能更好地控制脂質(zhì)體選擇性釋放藥物。5)可用特殊的物質(zhì)來(lái)修飾脂質(zhì)體，使其藥物靶向性更加顯著。6)脂質(zhì)體進(jìn)入人體后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，通過(guò)激活自身免疫功能，使得藥物主要積累在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中，從而實(shí)現(xiàn)減少用藥量的同時(shí)提高治療效果、降低藥物毒性。因此，在許多疾病，尤其是在癌癥治療中，脂質(zhì)體作為藥物載體顯示出了明顯的優(yōu)越性。

2.2脂質(zhì)體靶向性治療原理藥物靶向性是指藥物能選擇性地分布于作用對(duì)象，從而減少用藥量，增強(qiáng)療效。從研究戰(zhàn)略角度看，分子靶向是針對(duì)病變組織細(xì)胞膜上特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子，以此為作用靶點(diǎn)。當(dāng)脂質(zhì)體到達(dá)靶點(diǎn)時(shí)，與細(xì)胞表面或細(xì)胞膜上的特異受體識(shí)別信號(hào)(包括激素、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子)結(jié)合，使藥物特異性作用于病變部位，從而得到更好的治療效果，同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞及組織的傷害，可謂相得益彰。

3脂質(zhì)體的分類及應(yīng)用實(shí)例

3.1普通脂質(zhì)體

普通脂質(zhì)體是指采用天然磷脂和膽固醇制備的、未經(jīng)任何修飾的脂質(zhì)體。這類脂質(zhì)體在生物體內(nèi)會(huì)集中在皮內(nèi)網(wǎng)狀系統(tǒng)豐富的部位，如骨髓、淋巴、肝臟、脾臟、肺部等，同時(shí)會(huì)在炎癥和腫瘤部位有所聚集，顯示出被動(dòng)靶向性。普通的脂質(zhì)體作為藥物載體存在對(duì)有些疾病的靶向特征不理想、體內(nèi)穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性欠佳等缺點(diǎn)，因而限制了臨床應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。近年來(lái)人們研制出具有特殊功能的新型脂質(zhì)體以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，如設(shè)計(jì)開發(fā)了溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體以提高脂質(zhì)體的靶向性。

3.2特殊功能脂質(zhì)體

3.2.1長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體大致分為兩類:第一類是含神經(jīng)節(jié)苷脂(GM－1)的仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體的膜剛性較強(qiáng)，能夠減少對(duì)血液成分的破壞和吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，與普通脂質(zhì)體對(duì)比，仿紅細(xì)胞脂質(zhì)體在血液中的停留時(shí)間顯著增加，被吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的攝取量明顯降低，但獲取GM－1較難，而且其本身也具有一定的免疫毒性;第二類是聚乙二醇衍生物修飾的PEGs脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體表面含聚乙二醇－二硬脂酞基磷脂酞乙醇胺衍生物(PEG－DSPE)，PEG－DSPE不僅具有阻礙吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬的作用，而且還具有增強(qiáng)脂質(zhì)體溶劑化的作用，從而有效阻止其表面的調(diào)理作用，降低吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)體的親和力。目前，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體已經(jīng)成功地應(yīng)用于臨床，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體上市。例如伊立替康，別名羥基喜樹堿，是一種半合成的水溶性喜樹堿衍生物，是目前喜樹堿類藥物中抗腫瘤效果最好的，但通過(guò)普通方式攝入，藥物會(huì)作用于全身，長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)骨髓抑制等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。陳果等針對(duì)這一問(wèn)題，對(duì)伊立替康長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體進(jìn)行了研究，結(jié)果表明將藥物包封于這類脂質(zhì)體載體，能將藥物直接作用于病變細(xì)胞，在增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性的同時(shí)降低了毒副作用，擴(kuò)大了其臨床應(yīng)用的范圍。

3.2.2pH敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體能穩(wěn)定存在于pH=7.4的生理環(huán)境中，在酸性條件下脂質(zhì)體中脂肪酸質(zhì)子化而引起六角晶相的形成，促進(jìn)脂質(zhì)體由穩(wěn)定液晶態(tài)向不穩(wěn)定液態(tài)轉(zhuǎn)變，釋放出攜帶的藥物。腫瘤間質(zhì)處的pH比正常組織低，根據(jù)這一特點(diǎn)，將pH敏感脂質(zhì)體靶向到病變組織，能提高藥物的療效。通過(guò)改變脂質(zhì)體膜材料中各類脂質(zhì)的含量，可以制備出不同特性的pH敏感脂質(zhì)體。牛蒡苷在體內(nèi)被分解為牛蒡苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用，具有很高的開發(fā)價(jià)值，但該藥物在體內(nèi)消除較快，比較適合制成緩釋劑型。武鑫朋等以牛蒡苷為模擬藥，通過(guò)Box－Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化制備AC－pH敏感脂質(zhì)體，利用三因素三水平Box－Behnken效應(yīng)面設(shè)計(jì)法篩選牛蒡苷pH敏感脂質(zhì)體的最佳處方，并考察該制劑的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法優(yōu)化牛蒡苷pH敏感脂質(zhì)體處方可得到包封率較高、穩(wěn)定性優(yōu)良且pH敏感性良好的產(chǎn)品，并為今后進(jìn)行體內(nèi)劑型研究奠定基礎(chǔ)。

3.2.3溫度敏感脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體是指當(dāng)溫度達(dá)到脂質(zhì)材料的相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體雙分子層膜由凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性增大，釋放出所包封的藥物的一類脂質(zhì)體。在人體病變部位，局部溫度較高，高于相變溫度，脂質(zhì)體的靶向性通過(guò)脂質(zhì)體包封的藥物在局部快速釋放得以實(shí)現(xiàn)。至今，溫度敏感脂質(zhì)體已被廣泛應(yīng)用于核酸、抗生素和抗腫瘤藥物的載體研究，尤其在抗腫瘤藥物載體方向的研究已經(jīng)取得了較深入的成果。奧沙利鉑是中晚期結(jié)直腸癌及肝癌的一線抗癌藥物，但存在缺乏對(duì)癌細(xì)胞特異性和選擇性作用以及對(duì)全身毒副作用大等缺陷。莊寶雄等對(duì)奧沙利鉑溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)行研究，結(jié)果表明該脂質(zhì)體靶向作用增強(qiáng)，可以增強(qiáng)抗癌藥物的治療作用，同時(shí)減少毒副作用，大大增強(qiáng)了抗癌藥物的有效性和安全性。

3.2.4前體脂質(zhì)體前體脂質(zhì)體是指將磷脂、藥物及附加劑等吸附于水溶性載體上，制備成不具備完整脂質(zhì)雙分子層囊泡結(jié)構(gòu)的干燥顆粒或粉末，與水接觸后迅速溶解而形成脂質(zhì)體。小檗堿又稱黃連素，對(duì)于腸道炎癥、心律失常、高血壓和腫瘤等具有較好的治療作用，但口服小檗堿血藥濃度低，維持時(shí)間短，難以達(dá)到治療效果，若長(zhǎng)期大劑量服用，又會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。楊平等制備了鹽酸小檗堿前體脂質(zhì)體，并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行考察。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)成功解決了液體脂質(zhì)體不穩(wěn)定的問(wèn)題，且制法簡(jiǎn)便、適于工業(yè)化生產(chǎn)，為鹽酸小檗堿治療疾病拓寬了劑型研究途徑。

3.2.5磁性脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體是用鐵磁性物質(zhì)修飾脂質(zhì)體制成的，在體外磁場(chǎng)的作用下，把藥物選擇性地輸送和定位于靶細(xì)胞，從而降低用藥量，降低毒性，提高療效。在交變磁場(chǎng)作用下，到達(dá)靶區(qū)的磁場(chǎng)粒子能迅速升溫而釋放藥物，而正常組織則不受損傷。研究表明，通過(guò)磁性靶向作用能夠顯著提高藥物在特定部位的停留時(shí)間，但磁性脂質(zhì)體仍然容易被內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)所攝取。羥基喜樹堿，是從喜樹皮或果實(shí)中提取得到的一類色氨酸－萜烯生物堿類抗癌藥物，對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I具有抑制作用，主要用于治療肝癌、消化道腫瘤、胃癌等，但其具有pH依賴性。凌家俊等根據(jù)這一缺點(diǎn)，優(yōu)選羥基喜樹堿磁性脂質(zhì)體的制備工藝，并驗(yàn)證其體內(nèi)靶向聚集性。在荷瘤小鼠體內(nèi)磁靶向定位實(shí)驗(yàn)中，羥基喜樹堿磁性脂質(zhì)體外加磁場(chǎng)組的腫瘤部位藥物濃度較不加磁場(chǎng)組和注射液組高，表明羥基喜樹堿磁性脂質(zhì)體在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下具有明顯的磁靶向性效果。

3.2.6免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體是機(jī)體修飾的脂質(zhì)體的簡(jiǎn)稱，指利用細(xì)胞表面某些特異表達(dá)或過(guò)度表達(dá)的抗原與抗體的特異性識(shí)別機(jī)制，將單克隆抗體或抗體片段定向連接在脂質(zhì)體表面，利用抗原抗體特異性結(jié)合反應(yīng)，將脂質(zhì)體靶向到特異性細(xì)胞和器官。攜帶藥物的免疫脂質(zhì)體具有靶向性強(qiáng)、體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)以及載藥量大等優(yōu)點(diǎn)。目前，免疫脂質(zhì)體運(yùn)載抗腫瘤藥物已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。卡莫氟是國(guó)家II類抗癌新藥，又叫己胺酰氟脲嘧啶，該藥對(duì)多種腫瘤有效，尤其對(duì)大腸癌化療敏感性更佳，是一種非常有前景的抗腫瘤藥。孟勝男等研制了抗人體大腸癌的單克隆抗體的卡莫氟免疫脂質(zhì)體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂質(zhì)體穩(wěn)定性良好，制成免疫脂質(zhì)體后單抗免疫活性不喪失;體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，卡莫氟免疫脂質(zhì)體對(duì)人體大腸癌細(xì)胞的體外抗癌活性優(yōu)于普通脂質(zhì)體和游離藥物，并對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用有明顯的靶向特異性。

3.2.7柔性脂質(zhì)體柔性脂質(zhì)體是一種新型的皮膚給藥轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)。將膽酸鈉等加入到普通脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，使其具有柔性和變形性，這樣普通脂質(zhì)體就具備了柔韌性好、滲透性強(qiáng)等特點(diǎn)，能夠透過(guò)皮膚角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)各種極性藥物。目前，利用柔性脂質(zhì)體的給藥方式在臨床應(yīng)用得到了較好的發(fā)展。氯雷他定是長(zhǎng)效三環(huán)抗組胺藥，臨床上用于治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹等過(guò)敏性皮膚病，但口服該藥物易損傷腸道和肝功能。謝艷萍制備了氯雷他定柔性脂質(zhì)體，并研究了該脂質(zhì)體中氯雷他定的體外透皮情況。與普通脂質(zhì)體相比，柔性脂質(zhì)體能顯著提高氯雷他定的透皮速率和改善透皮吸收情況。

4結(jié)束語(yǔ)

經(jīng)過(guò)多年來(lái)脂質(zhì)體研究的不斷深入和發(fā)展，脂質(zhì)體已從最初的單一脂質(zhì)體向多功能脂質(zhì)體拓展，如長(zhǎng)循環(huán)、pH敏感、免疫脂質(zhì)體等。這些新型的多功能脂質(zhì)體在穩(wěn)定性、靶向性和療效方面都比傳統(tǒng)脂質(zhì)體有明顯改善，應(yīng)用范圍更寬，工業(yè)化生產(chǎn)也發(fā)展迅速，但是這些新型脂質(zhì)體依然存在一些問(wèn)題，在穩(wěn)定性和靶向性上還有待提高，而且多數(shù)新型脂質(zhì)體還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，需要解決的問(wèn)題還很多，距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。但是，隨著脂質(zhì)體研究的不斷深入，不同領(lǐng)域的學(xué)科相互融合，相信在不久的將來(lái)脂質(zhì)體作為藥物載體所轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物種類和范圍將不斷擴(kuò)大，將更好地實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

作者：蘇鵬權(quán)趙莉徐寶財(cái)周雅文單位：北京工商大學(xué)食品學(xué)院北京市食品風(fēng)味化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室食品添加劑與配料北京高校工程研究中心