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《臨床與實驗病理學雜志》2016年第二期

摘要：

近年來，隨著對惡性腫瘤的深入研究，在人類許多惡性腫瘤細胞中發現脂肪酸合成增加，而過去人們認為脂肪酸的生物合成是正常的能量合成形式。該合成過程中的關鍵酶：脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FASN）使腫瘤細胞的內源性脂肪酸的生物合成發生了明顯變化，后者可對腫瘤細胞的生存產生重要的作用，提供了腫瘤細胞生存所需的能量及結構物質，而且與腫瘤細胞的生長、侵襲及患者預后密切相關。這些發現讓人們對FASN產生新的認識，使得該酶的研究成為腫瘤研究的熱點，其可能對腫瘤的治療提供新思路。該文現就其目前的研究狀況作一綜述。

關鍵詞：

脂肪酸合成酶；癌癥；調控機制；文獻綜述

脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，FASN）廣泛存在于哺乳動物的細胞質內，是內源性脂肪酸合成的關鍵酶，其主要產物是16碳軟脂酸。在FASN的催化及還原型輔酶Ⅱ（triphosphopyridinenucleotide，NADPH）的作用下，將乙酰CoA、丙二酰CoA等小分子碳單位聚合成長鏈脂肪酸［1］。FASN是一個多功能的大分子聚合酶，相對分子質量為250～270×104，包括縮合、轉酰、還原、脫水在內的7種酶活性。FASN是由兩條肽鏈組成的二聚體，以頭尾相連的方式形成催化中心。FASN的N端區有3個催化區，C端有4個催化區，分別為酮合成酶（KS）、丙二酰／乙酰轉移酶（MAT）、脫水酶（DH）、烯醇還原酶（ER）、酮還原酶（KR）、酰基載體蛋白（ACP）、硫脂酶（TE）。兩區之間由約有600個氨基殘基所構成的核心間隔，二聚體是FASN唯一的活性形式，解聚后失去活性中心則失去催化作用。生理條件下，FASN的兩個主要作用有：（1）把多余的能量以甘油三酯的形式儲存在脂肪組織中；（2）合成細胞膜構建所需的磷脂以及合成肺泡表面活性物質。生理條件下，脂肪酸主要來源于外源性膳食的攝入，基本可完全滿足人體需求，而內源性脂肪酸的合成則在體內處于較低水平。在腫瘤環境中，即使在有氧條件下，腫瘤細胞中大量的葡萄糖發生有氧酵解，將這一現象稱之為Warburg效應。隨后腫瘤細胞利用內源性脂肪酸進行結構物質的生成和能量代謝，以實現惡性的生物行為，脂肪酸合成的關鍵酶是FASN。目前FASN基因已在一些哺乳動物完成了克隆和測序，人類定位于17q25染色體，含有43個外顯子、42個內含子、3個起始位點及3個啟動子［2］。近年來發現FASN在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、卵黃囊瘤［2］、胰腺癌［3］、大腸癌、食管癌等實體組織中過表達，且與患者預后不良有關。此外，其還參與腫瘤的上皮－間質轉化［4］、細胞周期調控、血管生成及凋亡過程。多條信號轉導途徑參與FASN的調節。本文就研究現狀作一綜述。

1FASN在腫瘤組織中表達的調控機制

1．1固醇調控元件結合蛋白（sterolregulatoryelementbindingproteins，SREBPs）與FASNSREBPs屬于轉錄因子中的堿性－螺旋－環－螺旋亮氨酸拉鏈蛋白家族成員。作為轉錄因子，SREBPs與固醇調節元件DNA序列TCACNCCAC結合。不具有生物活性的SREBPs前體（precursor）被固定在細胞的內質網和核膜表面。當細胞內固醇水平較低的時候，pSREBPs裂解水溶性的N端的主鏈被激活，易位到細胞核并結合到上述靶基因序列中，促使脂肪酸的生物合成。反之，脂質水平過高或多余則反饋抑制SREBPs的激活。pSREBPs的相對分子質量為120×104，與裂解活性蛋白形成一個復合物被固定在內質網和核膜上。pSREBPs在膜表面有一定位釵，使蛋白質的兩個氨基末端為該分子的主鏈，而碳端調節主鏈面向細胞質。前體的激活需要裂解并釋放2個生物活性的氨基末端，激活過程需要經過位點1和2蛋白酶裂解及其剪切活性蛋白（SREBPcleavageactivatingprotein，SCAP）。當脂質水平降低時，SCAP結構發生改變，復合物則從內質網移動到高爾基復合體，遇到上述位點1及位點2蛋白酶，釋放出具有生物活性的SREBP。哺乳動物的SREBP基因有2個即：SREBP1和SREBP2。SREBP1基因表達SREBP1a和SREBP1c，其中SREBP1c就是調節內源性脂肪酸的從頭合成途徑（denovelipogenesis），SREBP2的表達產物則是調節膽固醇的合成。生理條件下，胰島素、禁食、進食均可調節SREBP1c的表達。在腫瘤微環境中，人乳腺癌細胞脂肪酸的合成通過PI3KAkt信號通路促進SREBP1水平提高而刺激FASN的表達增強；反之，SREBP1水平及活性下降通過上述通路，減少FASN的表達；因此，在乳腺癌細胞脂質合成中SREBP1扮演重要角色［5］。在前列腺癌中，腫瘤生長、發展也需通過SREBP1從而改變脂肪酸合成的細胞信號得以實現［6］。

1．2磷脂酰肌醇3激酶（PI3k／Akt激酶）通路與FASNPI3Ks是細胞酶的家族，于1985年被Cantley等發現，其主要功能是維持細胞生長、增殖、分化、移動及生存等，PI3K家族與細胞信號轉導通路有關。根據其分子結構、調控機制、體外血脂底物的特異性，PI3K可分三種。許多惡性腫瘤細胞中PI3K基因發生突變，導致PI3K蛋白活性增加，Akt是PI3K的第二信使，而PTEN則阻止PI3K的活性。越來越多的證據表明：PI3KAkt細胞信號通路在腫瘤的惡性轉化、發展中起重要作用并與FASN過表達有關［7，8］。在FASN過表達的前列腺癌細胞株中，利用PI3K的抑制劑或者引入野生型PTEN會降低FASN的表達，PTEN促使FASN介導的前列腺癌細胞凋亡。在前列腺癌、卵巢癌［9，10］組織中失去PTEN，則激活Akt相關的FASN過表達。在KRas基因驅動的腫瘤細胞中，利用PI3K阻斷劑會增加FASN抑制劑的敏感性，因此抑制該信號通路成為有效的治療手段［11］。PI3K阻斷劑有兩種：wortmannin和LY294002。

1．3固醇激素（steroidhormone，SH）與FASN乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌中的SH在整個FASN的調控中處于上游。FASN的生物合成途徑是SH介導的細胞反應，導致SH敏感型腫瘤細胞增生。在雄激素依賴型前列腺癌細胞中，雄激素能刺激FASN的合成［12］。在雌激素依賴型乳腺癌細胞中，雌激素和孕激素可以刺激癌細胞增生及FASN合成上升。曹鐘等［13］研究了105例子宮內膜樣腺癌及癌前病變組織發現，FASN對子宮內膜樣腺癌的發生、發展起重要作用，雌激素促進FASN的過表達。一些藥物可能通過調節SREBP1c／FASN對E2依耐型乳腺癌細胞系（MCF7）和非依耐型細胞系（MDAMB231）產生不同的療效［14］。利用孕激素治療子宮內膜腺癌可以明顯抑制SREBP1／FASN相關的腫瘤細胞增生，加速凋亡［15］。在SH依賴型前列腺癌和乳腺癌的早期階段，通過控制SH受體的數量及活性可以有效地減少FASN過表達，從而為SH敏感型腫瘤的防治打開新前景［16］。在FASN基因的轉錄水平上，SH對FASN的調節也有PI3KAkt的過度激活和SREBP1c的活性，從而直接刺激FASN的過表達［17］。

1．4生長因子（growthfactor，GF）及受體（GFreceptor，GFR）與FASN與SH一樣，GF和GFR也處于調控上游。最初在乳腺癌組織中發現GF和GFR可以刺激FASN的過表達。后來在卵巢癌和骨肉瘤組織中也發現了HER2相關的FASN的過表達，并且二者過表達可能提示患者預后不良［18，19］。FASN過表達參與了乳腺浸潤性導管癌的癌變過程，FASN不僅與SH受體有關，而且與HER2的基因擴增存在高度相關性，但是與HER2蛋白水平無相關性［20］。同時利用FASN和HER2阻斷劑可以明顯地減少乳腺癌細胞對靶向治療藥物的耐藥性［21］。GF／FASN的激活需要通過多個跨膜信號轉導通路，其中PI3KAkt信號通路在前列腺癌、卵巢癌［22］中已經得到很好的建立。此外，GF及GFR還可以通過有絲分裂原－激活蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）－細胞外信號調節激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK1／2）信號轉導通路影響FASN的過表達［23，24］。GF不僅通過SREBPs或加強該基因轉錄直接引起FASN的過表達，而且還可以提高FASN基因啟動子中SREBP1c結合位點的活性，從而間接促使FASN過表達。

1．5Wnt／βcatenin信號轉導通路與FASNWnt／βcatenin是一組跨膜細胞信號轉導的蛋白質，在胚胎發育、干細胞分化、細胞增生、遷移扮演重要角色，還可以提高骨骼肌細胞對胰島素的敏感性。Wnt／βcatenin信號途徑在剛開始發現時就與腫瘤密切相關。在前列腺癌細胞中，FASN的過表達可以引起細胞膜和細胞質內βcatenin蛋白的聚集、激活，而βcatenin蛋白失活可以減少FASN的表達；將FASN過表達的前列腺上皮細胞移植到裸鼠體內會導致βcatenin過表達的浸潤性癌的產生［25］。在套細胞B細胞淋巴瘤細胞株中，下調FASN蛋白水平則顯著減少CyclinD1和βcatenin的表達，提示FASN和βcatenin對套細胞淋巴瘤的發病具有協同作用［26］。部分FASN抑制劑進行抗腫瘤的機制可能與Wnt／βcatenin信號途徑有關［27］。

1．6早期生長反應蛋白1（earlygrowthresponse1，EGR1）與FASNEGR1是一種轉錄因子，參與細胞凋亡，是一種腫瘤抑制物。最新證據卻表明其在腫瘤的發生、發展中起關鍵作用，可能是腫瘤治療的潛在靶位［28］。EGR1蛋白在前列腺癌癌旁組織中呈高表達，其通過誘導胰島素樣生長因子2、血小板源性生長因子、纖維母細胞生長因子，加快后者在癌旁組織重建中的細胞信息傳遞，實現向腫瘤轉化；雖然EGR1和FASN之間無直接的相關性，但是EGR1可以通過改變雄激素受體的活性從而激活SREBP進而間接地刺激FASN的過表達，最終實現癌變［29］。

2結語

FASN是內源性脂肪酸合成的關鍵酶，其在多種惡性腫瘤細胞中高表達，且與腫瘤的發生、發展有關。其在腫瘤細胞中可通過各種細胞信號轉導途徑可以刺激脂肪酸合成酶的過表達，從而促使脂肪酸的合成。進一步了解FASN的調控機制為腫瘤的防治打開新前景。

作者：曹鐘 岑紅兵 鄭昌旭 夏丹萍 萬勇漢 敖啟林 單位：湖北省黃岡市中心醫院病理科  湖北省鄂州市第二人民醫院甲乳外科 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院病理研究所／同濟醫學院病理學系