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《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》2016年第二期

摘要：

Hippo信號通路的主要功能是調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和凋亡；YAP1是其下游的重要分子，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。YAP1過表達(dá)與腫瘤演進(jìn)和較差的預(yù)后高度相關(guān)。近年有文獻(xiàn)報(bào)道YAP1在一部分腫瘤中（如乳腺癌）可能抑制腫瘤生長，誘導(dǎo)腫瘤凋亡。因此，YAP1在人類腫瘤中具有抑癌和促癌的雙向作用，作用方式取決于組織類型。該文將對現(xiàn)階段有關(guān)YAP1促癌和抑癌的功能研究進(jìn)展作一綜述，進(jìn)一步探討YAP1在腫瘤患者預(yù)后及治療中的意義。

關(guān)鍵詞：

腫瘤；YAP1；Hippo；文獻(xiàn)綜述

Hippo通路在人體發(fā)育和腫瘤形成過程中發(fā)揮重要作用，其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡之間的動態(tài)平衡，調(diào)控發(fā)育過程中組織器官的大小和重量［1］。最新研究表明，Hippo通路在細(xì)胞自我更新、干細(xì)胞擴(kuò)增、組織特異性前體細(xì)胞再生和組織再生過程中亦起重要作用［2］。Hippo通路由大量的上游信號通路分子（包括G蛋白偶聯(lián)受體［3］、細(xì)胞間接觸、細(xì)胞極性分子、細(xì)胞黏附和連接蛋白等）激活，導(dǎo)致YAP1、TAZ、Yki等下游轉(zhuǎn)錄因子磷酸化和功能抑制。YAP1即yes相關(guān)蛋白，是Hippo通路中重要的靶分子，以磷酸化的形式參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和下游靶分子的轉(zhuǎn)錄共激活。YAP1本身并不具有轉(zhuǎn)錄活性，其在腫瘤形成過程中的作用仍有爭議。大量研究表明，YAP1在腫瘤形成過程中的不同作用可能具有組織和細(xì)胞特異性。一方面，YAP1能夠聯(lián)合p73和PML誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以應(yīng)對DNA損傷，具有抑癌基因的作用；另一方面，YAP1在一些惡性腫瘤如肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，提示其具有促癌作用。YAP1作為轉(zhuǎn)錄共激活因子之一，可與癌基因或抑癌基因轉(zhuǎn)錄因子特異性結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)的功能，并且結(jié)合靶點(diǎn)具有組織特異性。YAP1通過與轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)激活劑和DNA結(jié)合家族轉(zhuǎn)錄因子（TEAD）結(jié)合，調(diào)控結(jié)締組織生長因子（CTGF）基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖。最近，有研究表明YAP1作為結(jié)腸癌的腫瘤抑制因子，在結(jié)腸再生過程中限制Wnt信號通路發(fā)揮功能［4］。本文著重對YAP1在惡性腫瘤發(fā)生過程中的促癌和抑癌的雙重作用及其研究進(jìn)展做相關(guān)綜述，進(jìn)一步探討YAP1在人類一些腫瘤組織中的意義。

1YAP1的促癌作用

1．1YAP1磷酸化及細(xì)胞定位YAP1和TAZ蛋白磷酸化狀態(tài)及亞細(xì)胞水平定位是其功能發(fā)揮的關(guān)鍵因素。Hippo通路靶向調(diào)控YAP1磷酸化過程，阻止其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，而細(xì)胞核是YAP1作為轉(zhuǎn)錄共激活因子發(fā)揮作用的場所［5］。在哺乳動物體內(nèi)，當(dāng)Hippo通路被激活后，腫瘤抑制因子Lats1／2磷酸化YAP1和TAZ第127位絲氨酸（ser127）并抑制胞核轉(zhuǎn)移。隨后，YAP1和TAZ與1433蛋白結(jié)合并且在胞質(zhì)失活進(jìn)而發(fā)生降解［6］。Ren等［7］證實(shí)1433蛋白亞型、1433ε、1433ζ通過調(diào)節(jié)果蠅體內(nèi)Yki和YAP1同系物的亞細(xì)胞定位來調(diào)控其活性。1433蛋白缺失導(dǎo)致Yki在胞核聚集。此外，Lats1／2也可以磷酸化YAP1的381位絲氨酸（ser381），緊接著YAP1由CK1δ／ε磷酸化，最終引起E3泛素化激酶SCFβTrcp降解YAP1［8］。Akt是YAP1另一重要的上游調(diào)控因子，有研究表明Akt磷酸化YAP1的ser127，引發(fā)YAP1積聚于胞質(zhì)并減弱p73介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，以應(yīng)對DNA損傷因子［9］。Sambandam等［10］發(fā)現(xiàn)1433σ阻斷YAP1與1433結(jié)合，引起YAP1胞核聚集，進(jìn)而抑制表皮分化以及皮膚腫瘤的發(fā)生。YAP1雖然不與1433σ直接相互作用，但YAP1是1433σ的下游分子。除Hippo通路外，還有許多上游蛋白質(zhì)分子通過磷酸化方式改變YAP1在胞質(zhì)積聚，進(jìn)而調(diào)控其功能和定位。如YAP1結(jié)合到AMOT家族蛋白，并且轉(zhuǎn)運(yùn)至緊密連接處［11］。此外，一種名為Zo2的緊密連接蛋白能夠與YAP1／TAZ相互作用，增加YAP1的核定位和TAZ的緊密連接定位［12］。

1．2YAP1和細(xì)胞增殖HippoYAP1通路能夠調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡之間的動態(tài)平衡，在此研究中，YAP1首次被證實(shí)為癌基因。Hippo通路的核心調(diào)控原件和下游效應(yīng)分子在哺乳動物中高度保守。YAP1的許多結(jié)合伴侶是轉(zhuǎn)錄因子，其中最重要的是轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)激活因子和DNA結(jié)合家族轉(zhuǎn)錄因子。敲除TEAD或破壞YAP1TEAD復(fù)合體均能終止YAP1基因轉(zhuǎn)錄，減少YAP1誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、癌變及上皮細(xì)胞－間質(zhì)轉(zhuǎn)化［13，14］。緊密連接因子CTGF作為YAP1的直接作用靶點(diǎn)，對細(xì)胞增殖和錨定依賴性生長均有重要作用［15］。此外，YAP1也與Smad1、RUNX、ErbB4、p73、TEAD2等分子相互作用調(diào)控細(xì)胞增殖［16］。在胰腺導(dǎo)管腺癌和Kras缺失的結(jié)腸癌細(xì)胞中，YAP1可能以不依賴于Hippo通路的方式活化。有研究表明，人類胰腺導(dǎo)管腺癌可出現(xiàn)Kras基因突變，并且伴隨YAP1過表達(dá)［17］。該過程中，YAP1活化主要由染色質(zhì)擴(kuò)增引起YAP1拷貝數(shù)的改變。

2YAP1的抑癌作用

大量文獻(xiàn)報(bào)道YAP1在多種腫瘤中具有抑癌基因作用，其在頭頸腫瘤細(xì)胞株和腫瘤組織中均呈低表達(dá)，作為抑癌基因發(fā)揮作用。YAP1低表達(dá)與多種生物學(xué)現(xiàn)象如Akt低表達(dá)，YAP1在胞核中磷酸化，ΔNP63和p73的表達(dá)上調(diào)均有高度相關(guān)性。YAP1絲氨酸127位丙氨酸（S127A）突變或者敲除ΔNP63均增強(qiáng)YAP1的核定位和細(xì)胞死亡。相反，敲除YAP1可增加細(xì)胞增殖、存活和遷移，并且抵抗順鉑對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。microRNA是近年來研究的熱點(diǎn)之一，其異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。最新研究表明［18］，YAP1是miR200a在乳腺癌中的新靶點(diǎn)，miR200a過表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡促進(jìn)體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移，同時在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)YAP1能夠逆轉(zhuǎn)miR200a對腫瘤細(xì)胞凋亡與轉(zhuǎn)移的作用，提示miR200a促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而YAP1抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Hudson等［19］分析甲狀腺癌中754條microRNA表達(dá)水平差異，發(fā)現(xiàn)miR375在腫瘤組織中高表達(dá)，通過生物信息學(xué)預(yù)測以及對44例甲狀腺癌和15例正常甲狀腺組織分析，發(fā)現(xiàn)YAP1可能是miR375的潛在作用靶點(diǎn)；microRNA也可能是YAP1作為抑癌基因存在的機(jī)制之一。

3與其他信號通路的交互作用

HippoYAP1信號通路是細(xì)胞增殖和凋亡信號通路網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，其廣泛與其他信號通路相互作用并參與其中的級聯(lián)反應(yīng)，如EGFR［20］、Hedgehog、PI3K／mTOR［21］、Wnt／βcatenin［22］、Notch［23］和Ras信號通路［24］。Tumaneng等［21］發(fā)現(xiàn)YAP1可以活化雷帕霉素作用靶點(diǎn)（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN是YAP1與mTOR作用中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，同時YAP1也通過miR29下調(diào)PTEN的表達(dá)。因此，YAP1通過活化PI3K／mTOR信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織的生長。這是證實(shí)YAP1介導(dǎo)Hippo和mTOR通路相互作用的第一個研究，2條信號通路均控制細(xì)胞增殖和凋亡。另有研究表明，在小鼠和人類腸細(xì)胞再生過程中，YAP1可通過抑制Wnt信號通路來抑制細(xì)胞增殖和再生［4］。

4YAP1在人類惡性腫瘤中的研究

YAP1在許多腫瘤中均發(fā)現(xiàn)過表達(dá)。Muramatsu等［25］發(fā)現(xiàn)YAP1通常在人類食管鱗癌中高表達(dá)（57．5％），可能是由于染色體11q22包含的YAP1基因發(fā)生擴(kuò)增。由于核YAP1過表達(dá)的患者預(yù)后差，所以YAP1在食管鱗癌中具有促癌基因作用。同樣，Liu等［26］報(bào)道，與正常組織相比，YAP1在子宮頸鱗癌中明顯升高；他們發(fā)現(xiàn)YAP1胞質(zhì)表達(dá)與子宮頸鱗癌高級別組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和早期復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。在子宮頸鱗癌中，YAP1在胞質(zhì)過表達(dá)而胞核表達(dá)缺失；相反，在子宮頸腺癌中，YAP1胞核過表達(dá)，且核YAP1表達(dá)增加提示無病生存時間和整體生存率短。YAP1可能在不同的亞細(xì)胞水平定位，在兩種不同種類子宮頸癌中發(fā)揮的作用差異有顯著性。有研究表明：233例胃癌患者中27．4％的患者表達(dá)YAP1，其中腸型腺癌陽性率為29．5％，彌漫型胃癌陽性率為25．5％，YAP1核陽性患者整體生存率低于陰性組，結(jié)果表明YAP1核表達(dá)是胃癌尤其是腸型胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素之一［27］。Wang等［28］對92例非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)YAP1表達(dá)于66．3％的患者中，其中半數(shù)病例高表達(dá)，且大部分為核表達(dá)。YAP1在正常組織中的表達(dá)局限于Ⅱ型肺泡上皮中，YAP1表達(dá)與pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者整體生存率顯著相關(guān)。同樣，Su等［29］也發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中YAP1的表達(dá)與TNM分期密切相關(guān)。這些研究不僅提示YAP1在腫瘤形成和抗凋亡過程中具有重要作用，且表明YAP1可作為一種促癌基因參與惡性腫瘤的進(jìn)展。YAP1在胞質(zhì)和胞核中均可發(fā)揮功能，其功能特點(diǎn)依賴于組織類型。與多種實(shí)體瘤相反的是，YAP1在乳腺癌中表達(dá)缺失。YAP1定位于染色體11q2223，該位點(diǎn)在乳腺癌中經(jīng)常出現(xiàn)雜合缺失。LOH11q2223的雜合缺失與乳腺癌預(yù)后較差相關(guān)，進(jìn)一步提示YAP1是乳腺癌重要抑癌基因之一。

在對良性病變、導(dǎo)管原位癌和侵襲性乳腺癌的組織進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，YAP1在正常乳腺組織有很強(qiáng)的核表達(dá)。YAP1在所有肌上皮性腺瘤和腺腔表皮細(xì)胞、非典型導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變中，保持強(qiáng)烈的核免疫反應(yīng)，而腺腔上皮呈陽性和陰性混合染色模式。由此可以推斷，腔隙YAP1表達(dá)缺失可能是乳腺癌形成的早期事件。乳腺導(dǎo)管原位癌進(jìn)展為侵襲性乳腺癌后，大于60％的病例中YAP1染色呈陰性，但并未發(fā)現(xiàn)YAP1表達(dá)與ER、HER2、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p53突變的相關(guān)性。Tufail等［30］報(bào)道YAP1在侵襲性乳腺癌中表達(dá)明顯下調(diào)，且與ER、PR均陰性相關(guān)，表明YAP1在侵襲性乳腺癌中作為腫瘤抑制因子起作用。乳腺癌中經(jīng)常出現(xiàn)11q2223雜合缺失，除此之外，YAP1與ER／PR途徑的交互作用也決定YAP1在乳腺癌中作為抑癌基因，而在其他實(shí)體腫瘤中作為癌基因。結(jié)腸癌中YAP1表達(dá)模式尚存在爭議。Barry等［4］發(fā)現(xiàn)YAP1在人結(jié)腸癌中表達(dá)減少，導(dǎo)致結(jié)腸再生過程中Wnt信號通路受到抑制。Wang等［31］報(bào)道139例結(jié)腸癌患者中，53．5％的YAP1呈過表達(dá)，陽性主要存在于胞核中，且YAP1高表達(dá)與pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤狀態(tài)和較短的整體生存率有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)YAP1表達(dá)與CyclinD1相關(guān)，并且YAP1與核βcatenin出現(xiàn)雙陽性時患者生存期更短。上述兩種現(xiàn)象均提示YAP1在人結(jié)直腸癌中作為抑癌基因和促癌基因的雙重作用，需與其他信號通路如Wnt／βcatenin等結(jié)合進(jìn)一步分析其相關(guān)性。

5結(jié)語

大量研究認(rèn)為YAP1是細(xì)胞增殖和凋亡的重要基因，可能作為癌基因也可能作為促癌基因。HippoYAP1與其他多條信號通路相互作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡或增殖，具體作用機(jī)制和作用方式取決于組織或腫瘤類型。此外，YAP1的亞細(xì)胞定位也決定其功能特點(diǎn)。隨著近年來大量YAP1參與的信號通路被闡明，YAP1有望為某些腫瘤的治療提供新靶點(diǎn)［32］。

作者：王海 陳肖 王建東 單位：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科