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《山東大學學報》2016年第一期

摘要：

目的觀察促紅細胞生成素（EPO）治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的療效。方法81例的HIE患兒隨機分為治療組（42例）和對照組（39例）。同時選取同一時期健康足月兒43例作為正常組。對照組及治療組患兒均給予常規治療；EPO治療組在常規治療的基礎上，給予靜脈注射EPO每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常規1次，根據血常規結果調整EPO劑量，療程為2周。所有患兒于生后的7、14、28d進行新生兒行為測定（NBNA），生后的3個月和6個月進行嬰幼兒智能發育評估（CDCC）。并于生后6個月和12個月進行隨訪。結果生后7d的NBNA評分治療組與對照組無統計學差異，均低于正常組（P＜0．01）；14、28d時治療組NBNA評分均高于對照組（P＜0．05），但仍低于正常組（P＜0．01）；3月齡CDCC評分（包括MDI、PDI評分）治療組正常者比例高于對照組（P＜0．05），但低于正常組（P＜0．01）。6月齡CDCC評分治療組正常者比例高于對照組（P＜0．05），治療組MDI評分正常者比例與正常組相比較，差異無統計學意義，但PDI評分正常者比例仍低正常組（P＜0．05）。結論應用EP0治療新生兒HIE療效較好，優于對照組治療。

關鍵詞：

促紅細胞生成素；缺氧缺血性腦病；新生兒

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxicischemicencephalopathy，HIE）是指由于圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦部血流減少所致的新生兒腦損傷。HIE是新生兒神經發育異常和死亡的主要原因之一，發病率為1／1000～2／1000活產足月兒，其中15％～20％在新生兒期死亡，存活者中的25％～30％留有腦癱、智力低下［1］等神經系統異常。HIE已成為危害我國兒童生活質量的重大問題，在世界范圍內也存在同樣問題。研究表明，治療新生兒缺氧缺血性腦病新的方法，如亞低溫療法，可以提高運動方面療效，但患兒可能仍有顯著的認知或溝通問題。HIE患兒以及已經發展成腦癱的患兒，在其整個童年和成年，將需要投入大量的醫療資源，同時，對孩子、家庭以及相關的社會服務、教育的投入成本更高［2］，故如何對已發生缺氧缺血性腦病患兒及時、客觀地做出診斷評價，并及時應用有效治療方法進行規范的治療，是減少其后遺癥的基礎。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種糖蛋白，首先確定的是其促進紅細胞生成的作用。近年來研究發現，EPO通過腦組織中分布的細胞特異性促紅細胞生成素受體（erythropoietinreceptor，EPOR），有促進神經發育及神經保護的作用［3］，EPO還有促進血管生成的作用［4］。本研究旨在探討EPO治療新生兒HIE的臨床效果。

1資料與方法

1．1資料在2013年9月和2015年9月期間，選取山東大學附屬濟南市中心醫院新生兒監護病房（neonatalintensivecareunit，NICU）中所收治的86例HIE患兒來進行研究，診斷及分度參照HIE診斷標準和臨床分度標準［4］。其入選病例符合下列條件：①中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的新生兒缺氧缺血性腦病診斷及分度標準；②37周≤胎齡≤42周，出生體質量≥2500g；③入院≤24h；④無嚴重先天畸形，如膈疝、染色體異常或腦發育不全；⑤無大量顱內出血、無嚴重呼吸道阻塞性疾病、無貧血。排除標準：①未開始治療即死亡或放棄治療者，包括治療時間＜2周者。②7、14、28日齡時未進行新生兒神經行為（neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA）測評者。將符合入選條件的86例HIE患兒以入院先后順序采用區組隨機化分為治療組45例和對照組41例，根據排除標準治療組3例被排除，對照組2例被排除。最后統計治療組42例，男23例，女19例；胎齡（270．8±8．3）d，出生體質量（3234±593）g；其中輕度13例，中度HIE21例，重度HIE8例。對照組39例，男21例，女18例；胎齡（269．8±6．9）d，出生體質量（3319±572）g；其中輕度11例，中度HIE22例，重度HIE6例。同時選取同一時期該院出生1d的健康足月新生兒43例作為正常組，其胎齡為（273．1±7．7）d，男23例，20例，出生體質量（3407±448）g。所有病例均需患兒家屬知情，并簽署知情同意書。

1．2治療方法對照組及治療組患兒均給予常規治療［67］，EPO治療組在常規治療的基礎上，給予靜脈注射EPO（濟脈欣重組人紅細胞生成素注射液3000IU／支，華北制藥金坦生物技術股份有限公司提供）每日200IU／kg，每周3次，每6天查血常規1次，根據血常規結果調整EPO劑量，療程為2周。

1．3評估方法3組患兒均于生后7、14、28d各進行1次20項NBNA評定（NBNA由鮑秀蘭醫師制定），均由山東大學附屬濟南市中心醫院兒科經過培訓、操作熟練的醫師進行評定，基本項目總共有20項（原始反射項、主動肌張力4項、被動肌張力4項、行為能力6項、一般評價3項）。每項評分有0分、1分、2分三個分度，滿分為40分，總分值≥35分為正常，總分值＜35分則為異常［8］。3組患兒進行智能發育評估（Chineseinfantintelligencedevelopmentscale，CDCC）［9］，均在生后3月齡及6月齡時進行：包括智力發育指數（mentaldevelopmentalindex，MDI）和心理運動發育指數（psychomoterdevelopmentalindex，PDI）2個方面。＜69分，為智能缺陷；70～79分，表示在邊緣狀態；80～89分，智能處于中下等；90～109分，智能處于中等；110～119分，智能處于中上等；120～129分，智能優秀；≥130分，表示非常優秀。進行評估PDI所使用的運動量表，則是用來反應患兒機體運動協調能力以及技巧行為能力的發展情況，比如對大肌肉的協調能力、對身體控制的程度、全身整體運動的發展、手和手指各種操作技巧的發展以及用手取物等各項能力發展的規律等，總共有61個評估項目。此類評估均由山東大學附屬濟南市中心醫院兒科固定的、受過培訓的專業人員分別對出生后3個月和6個月的患兒進行雙盲評估，隨后分別進行對比。

1．4統計學處理采用SPSS13．0統計軟件來進行分析，計量資料間采用方差分析，計數資料間采用Fisher精確概率法，P＜0．05為差異有統計學意義。

2結果

2．1各組新生兒一般資料的比較治療組及對照組病情分度差異無統計學意義（χ2＝0．365，P＝0．833）。3組患兒胎齡及出生體質量比較差異無統計學意義（胎齡：F＝1．866，P＝0．159；體質量：F＝1．091，P＝0．339），性別比較差異亦無統計學意義（χ2＝0．015，P＝0．993）。

2．2新生兒NBNA測定結果比較各組缺氧缺血性腦病新生兒于生后7、14、28d的NBNA評分，見表1。7日齡時NBNA評分顯示治療組與對照組差異無統計學意義（P＝0．431），14日齡治療組患兒評分高于對照組（P＝0．036），但低于正常組（P＜0．01），28日齡時NBNA評分顯示治療組患兒評分明顯高于對照組（P＝0．002），但仍低于正常組（P＜0．01）。

2．3嬰幼兒CDCC測定結果比較各組缺氧缺血性腦病患兒于生后3、6個月的MDI和PDI評估結果，見表2。3月齡CDCC評分（包括MDI、PDI評分）治療組正常者比例高于對照組（χ2MDI＝8．967，P＝0．009；χ2PDI＝8．788，P＝0．014），但低于正常組（χ2MDI＝9．975，P＝0．006；χ2PDI＝14．462，P＝0．000）。6月齡CDCC評分治療組正常者比例高于對照組（χ2MDI＝6．686，P＝0．027；χ2PDI＝7．115，P＝0．026），治療組MDI評分正常者比例與正常組相比較（χ2MDI＝3．837，P＝0．055＞0．05），差異無統計學意義；但PDI評分正常者比例仍低正常組（χ2＝7．299，P＝0．005）。

2．4隨訪情況在患兒生后6個月隨訪時，治療組無死亡病例，2例患兒主動運動減少（見物體仍不會伸手去抓），1例患兒發育遲緩（不會認人）；對照組有無死亡病例，2例注意力集中時間短，1例動作徐緩、僵硬，2例不能自主翻身；在患兒生后12個月隨訪時，治療組無死亡病例，失訪2例，3例發育異常患兒經康復治療以后，發育情況和同月齡正常嬰幼兒基本相符；對照組無死亡病例，失訪1例，5例發育異常患兒經康復治療后，2例患兒發育情況和同月齡正常嬰幼兒基本相符；2例不能獨自站立、行走，1例口齒不清，有交流障礙。治療組與對照組患兒相比，在6個月和12個月隨訪時預后較好。

3討論

EPO是一種蛋白類激素，可在腦、腎、肝內源性表達。目前EPO主要用于治療腎功能不全所致的貧血，并已被證實其有效性［10］。促紅細胞生成素已被證明易穿過血腦屏障，與EPO受體（EPOR）結合。而EPOR在灰質（包括皮質和海馬———易在缺氧缺血中受損的部位）中高表達［11］，這也為EPO在腦部神經保護作用奠定了基礎。近年來，EPO在HIE患兒的應用已成為新的研究熱點，不少動物實驗均表明EPO在治療HIE方面療效及安全性均較好［1215］。外源性使用EPO可能導致紅細胞增多、血栓形成和血小板活性增強等不良事件［16］。但也有小樣本的臨床試驗證實，重復、低劑量重組人促紅細胞生成素（recombinantHumanErythropoietin，rhEPO）治療HIE患兒可減少遠期神經系統后遺癥的發生，且安全性較好［17］。具體EPO治療HIE的確切療效及安全性，目前臨床研究的仍較少。

本研究結果表明，生后7d時治療組NBNA分與對照組無統計學差異，但生后14、28dNBNA評分均明顯高于對照組，提示EPO可以改善患兒早期神經系統癥狀。在生后3、6個月的CDCC評分及遠期隨訪中，EPO治療組的CDCC評分及遠期預后均高于對照組，提示EPO對于腦損傷患兒的神經系統發育有遠期的影響。但治療組的各項指標仍低于正常組，說明EPO雖然可以改善，但并不能完全糾正HIE患兒的神經系統后遺癥。而EPO與其他治療方法的聯合應用是否有協同作用也需要大樣本臨床試驗證實。

近年來，不少研究均證明，EPO可支持神經元的發育以及促進大腦損傷后神經恢復。EPOR可在少突膠質細胞的所有階段表達，發生產前損傷時在少突膠質前體細胞和未成熟的少突膠質細胞均上調，從而EPO可通過EPOR調節神經細胞［18］。Li等［19］研究證實，EPO動員骨髓間充質干細胞對脊髓損傷后損傷部位和增強細胞的抗凋亡作用可能通過上調SDF1／CXCR4的表達來實現。此外，也有研究證明，在缺血性心肌梗死中SDF1可以被促紅細胞生成素上調進而促進缺血損傷心肌的修復，且這一上調過程是通過JAK2／STAT3信號通路來實現的，在促進缺血性心肌損傷修復上二者存在相關性［20］。但在缺血缺氧性腦損傷的神經細胞的修復中，二者是否存在一定的相關性，目前還沒有研究。關于其具體可能機制將在下一步通過動物實驗進行探索。

近年來，隨著EPO在治療HIE方面的應用，其切實的臨床療效及安全性越來越受到關注。目前有關EPO治療HIE的時間窗、劑量仍未得到統一，這需要全國各醫院的協調，共同運作，才能真正得到真實可信的數據。

作者：朱靜 郭愛麗 張楠 秦明明 劉立娟 朱薇薇 單位：泰山醫學院 山東大學附屬濟南市中心醫院兒科 山東大學醫學院