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摘要

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)治療白血病可以提高患者總體生存率與無病生存率，減少白血病復發。然而，盡管allo-HSCT被越來越廣泛地應用在白血病治療方面，移植物抗宿主病(GVHD)和巨細胞病毒(CMV)感染仍然是allo-HSCT后的常見并發癥，是導致患者死亡的重要原因。過去的研究發現，allo-HSCT后GVHD與CMV感染之間可能存在著相互促進的密切聯系，但尚未有明確定論，故關于兩者關系的研究一直是造血干細胞移植臨床研究的一個熱點。近年來，隨著相關領域研究的不斷開展與深入，關于GVHD與CMV感染的關系及其機制取得了較大的進展。本文主要就患者行異基因造血干細胞移植后CMV感染和GVHD及兩者之間的關系及機制等作一綜述。

關鍵詞

移植物抗宿主病;巨細胞病毒;異基因造血干細胞移植

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前治療多種惡性血液病的有效手段［1］。然而盡管近年來在免疫抑制和抗病毒治療上取得了較大的進展，移植物抗宿主病(GVHD)和巨細胞病毒(CMV)感染仍然是Allo-HSCT后主要的并發癥［2，3］。臨床上觀察發現GVHD與CMV感染之間有密切聯系，關于GVHD與CMV感染之間的關系一直是造血干細胞移植臨床研究的一個熱點。近年來Cantoni等［4］的研究指出GVHD與CMV復制存在雙向誘導關系，但是其具體機制仍不十分清楚。故本文對患者行Allo-HSCT后CMV感染和GVHD及兩者之間的關系進行綜述，旨在提高Allo-HSCT后的無病生存率。

一、Allo-HSCT后CMV感染與GVHD概述

Allo-HSCT后CMV感染CMV感染是allo-HSCT術后最常見的病毒感染之一，也是導致患者死亡的重要原因之一［3］。Ruiz-Camps等［5］報道在移植后的第1年里超過一半的患者會有CMV原發感染或再激活。Allo-HSCT術后CMV感染的危險因素包括移植前供體和受體CMV血清陽性，移植后受體發生GVHD與受體細胞存在HLA-B14，HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*13抗原［6］。CMV感染對機體的直接影響是侵入器官系統，導致重癥肺炎或腦膜炎等，間接影響是破壞宿主免疫系統，抑制造血細胞的增殖和分化，導致移植物不能存活［7］。Allo-HSCT后GVHD根據不同的臨床征象，GVHD可分為急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)。aGVHD是導致移植失敗的主要原因之一，也是影響移植后患者生存率及生活質量的主要因素，其相關死亡率占移植后死亡的50%以上［2］。邱大發等［8］的臨床研究顯示，allo-HSCT后aGVHD的發病率為53．8%，其中II－IV度aGVHD發病率為19．2%。cGVHD的發生可以由aGVHD逐漸轉變而來，或是在aGVHD癥狀完全消失后發生，也可以無早期的aGVHD病史。

二、Allo-HSCT后CMV感染與GVHD的關系

CMV感染促進GVHD發生發展及其作用機制早期研究即有報道CMV活動性感染能夠誘導aGVHD發生，而中、重度aGVHD多伴隨CMV感染［9］，Takemoto等［10］指出CMV感染對II－IV度aGVHD的發生、發展有很大的促進作用。同時已有不少研究指出CMV感染也是cGVHD的危險因素。許多榮等［11］通過對92例Allo-HSCT術后患者的觀察發現，CMV活動性感染的患者發生cGVHD的風險是靜止性感染的6．75倍，而且CMV活動性感染期廣泛性cGVHD發生的相對風險為靜止性感染期廣泛性cGVHD的5．5倍，證實了CMV活動性感染不僅可增大cGVHD的發生率，還可加重其嚴重程度。總體來說，allo-HSCT術后CMV感染對GVHD的發生發展有重要影響。

研究表明，CMV感染促進GVHD發生的可能機制激活了宿主免疫系統與細胞因子的釋放。TNFα和IL-2均是機體重要的免疫調節因子，同時也可造成機體組織和細胞的損傷。已經有證據支持TNF-α/TNFR1和IL-2/IL-2Rα在aGVHD發病機制中的重要作用［12］。同時Walton等［13］的實驗證實，CMV感染的患者體內的TNFα和IL-2水平也出現了升高，提示CMV活動性感染可能通過外周血中TNFα和IL-2的水平增高來增加cGVHD的發生和嚴重程度。IL-7在allo-HSCT術后對T細胞功能重建與免疫功能恢復起重要作用已被證實［14，15］，可溶性IL-7受體(sIL-7R)則可以與游離IL-7結合并阻遏T細胞內的IL-7信號通路［16］。大量研究表明，血清IL-7升高在aGVHD尤其是II－IV級aGVHD的發生發展中起重要作用［14，17］，而Poiret等［18］的研究顯示allo-HSCT伴隨CMV感染的患者血清中IL-7水平升高且sIL-7R水平降低，提示allo-HSCT后CMV感染可能通過升高IL-7水平與降低sIL-7R水平來誘導與加重aGVHD。另外還有研究證實CMV感染可促進IL-8的產生［19］，IL-8是一種可直接作用于GVHD靶器官的強效趨化因子，其同樣被證實在GVHD患者血清中高表達［20］，說明IL-8的升高可能是CMV誘導GVHD的因素之一。Smith等［21］研究發現CMV感染巨噬細胞后可促進IL-6的表達。而一方面有研究指出aGVHD患者血清中IL-6水平顯著升高［22］，另一方面有動物實驗證明IL-6阻斷劑可以預防CD8+T細胞介導的皮膚GVHD［23］。以上研究提示IL-6水平升高可能是CMV促進GVHD發生發展的又一可能機制。總的來說，CMV可以通過調節機體多種細胞因子與受體的表達，從而對GVHD的發生發展起重要作用。

GVHD增加CMV感染風險及其作用機制何君等［24］應用多因素分析發現GVHD是引起allo-HSCT術后CMV感染最主要的高危因素，同時大量研究也指出GVHD是CMV感染的重要危險因素［6，25］。李艷等［26］研究發現相對與無GVHD患者來說，CMV感染在aGVHD患者中更頻繁出現。翟文靜等［27］的研究發現，0－I度aGVHD的患者CMV感染的發生率為15．12%，而II－IV度aGVHD的患者為40．45%，兩者有顯著性差異(P＜0．05)，提示aGVHD可增加CMV感染的風險，且隨著aGVHD程度的加重CMV感染率有所增加。El-Cheikh等［28］的臨床研究表明II－IV度aGVHD是CMV感染發生的高危因素，與Liu等［29］的報道一致。同樣的，何君等［24］的研究結果顯示allo-HSCT術后發生局部cGVHD的患者CMV感染率為60．0%，發生廣泛型cGVHD的患者CMV感染率為92．3%，與無cGVHD相比，CMV感染率差別有統計學意義，提示cGVHD也是CMV感染的一個危險因素。總之，上述報道均表明GVHD可增加CMV感染風險，且增加與GVHD嚴重程度呈正相關。GVHD抑制CMV特異性免疫GVHD可導致移植后免疫抑制已被證實，有學者指出GVHD可導致TCR多樣性減少與胸腺依賴性初始T細胞的輸出，抑制CMV特異性免疫［30］。Markey等［31］還指出GVHD存在時CD8－cDC亞群發育與功能失常引起的抗原提呈能力缺陷也是GVHD導致免疫抑制的原因之一。而CMV感染在機體免疫功能正常時以整合狀態潛伏存在，復制水平較低，在臨床上通常表現為靜止性感染。而在機體免疫功能受到抑制時，CMV可被再次激活，從而持續高水平地復制、進入活動期。由此可見移植后GVHD導致的機體免疫抑制對CMV在體內的激活起著重要作用。

GVHD的治療措施為抑制機體免疫功能Allo-HSCT患者由于接受大劑量預處理化療藥物及長期使用免疫抑制劑預防GVHD，也可導致免疫功能長期處于抑制狀態，增加了CMV病毒感染風險［32］。一旦出現了GVHD，則可能需要增加免疫抑制劑用量，延長使用時間，使CMV活動性感染風險進一步提高。抗胸腺球蛋白(ATG)作為一種預防與減少器官排斥和GVHD的有效免疫抑制藥物［33］，其去除T細胞的能力起了巨大作用。在造血干細胞回輸之前使用ATG，通過識別與結合T細胞表面抗原，不僅可以去除患者體內自身的T細胞，也可以去除隨移植物輸入的來自供者的T細胞，因此ATG在造血干細胞移植中常被用來誘導免疫耐受，降低GVHD的發生率［34］，但另一方面，ATG的應用導致免疫重建延遲，大大增加了患者病毒感染的風險［29］。此外，糖皮質激素腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，它可通過受體介導的淋巴細胞殺傷和炎性細胞因子轉錄阻遏等機制，抑制免疫應答，是預防和治療GVHD的主要免疫抑制劑。而Hakki等［35］的研究表明使用皮質醇治療GVHD也被證明是CMV感染的危險因素，可能原因是影響CMV特異性T淋巴細胞免疫應答恢復延遲。同時Liu等［36］的研究指出GVHD可降低TCR多樣性和胸腺依賴性初始T細胞的輸出，對CMV特異性免疫產生不利的影響。由此看來，臨床上通過抑制機體免疫功能來預防及治療GVHD的措施是增大機體感染CMV風險的重要因素。

三、GVHD合并CMV感染

Yanada等［37］研究發現CMV感染合并GVHD會導致更長的治療時間。He等［38］也報道了腸道GVHD的患者合并巨細胞病毒性腸炎導致病情更加復雜。而Jang等［39］研究發現cGVHD后早期CMV復制有顯著的抗白血病效應，提示早期CMV復制存在有利的效應［40，41］。故關于移植后GVHD合并CMV感染對患者預后的影響還需更多臨床研究的探尋。

四、展望

盡管目前移植技術及支持治療在不斷發展，GVHD和CMV感染仍是造成移植后死亡的主要原因。目前絕大多數研究認為CMV與GVHD可雙向作用，互為因果。且由于CMV感染與GVHD二者在治療措施上是相互矛盾的，給治療造成較大的困難，因此有效預防GVHD的發生對減少CMV感染率至關重要。同時CMV感染亦可作為一個危險信號提示GVHD的發生，在治療上必須兼顧二者。但目前關于allo-HSCT后CMV感染與GVHD的關系的深入研究并不多，因此關于二者互為因果的機制還需要進一步的研究。這些研究將為臨床上減少移植后CMV和GVHD的發生提供新的思路。

作者：謝瑋鑫 黃文發 涂三芳 李玉華 單位：南方醫科大學珠江醫院 南方醫科大學珠江醫院血液科