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皮膚、黏膜組織是人體免疫系統(tǒng)抵御病原微生物的第一道屏障。機(jī)體的黏膜組織總面積遠(yuǎn)大于體表皮膚，并且與體內(nèi)廣泛分布的淋巴組織緊密相連。病原體進(jìn)入機(jī)體引起的感染90%以上與黏膜有關(guān)。由于呼吸道、消化道和泌尿生殖道等器官黏膜與外界相通，因此其具有感染病原微生物的高風(fēng)險(xiǎn)。如呼吸道黏膜不僅是流感病毒感染的發(fā)生部位，同時(shí)也是免疫防御的作用部位。黏膜上皮細(xì)胞層覆蓋在這些器官的表面，并且構(gòu)成了一個(gè)防止有害、非自身物質(zhì)入侵的的物理和免疫障礙。此外，大多數(shù)黏膜相關(guān)器官，除了下呼吸道（即肺部）外都具有“常住菌”，可與機(jī)體創(chuàng)建一個(gè)互惠互利的環(huán)境。因此，黏膜不僅要區(qū)分有益和有害物質(zhì)，而且還要區(qū)分“常住菌”和致病菌；保護(hù)有利的物質(zhì)或常駐菌需要，選擇地排除有害物質(zhì)或有害的病原生物。這一機(jī)制就是由黏膜免疫系統(tǒng)（MIS）控制的。盡管近十幾年來(lái)，人們對(duì)抗病毒黏膜免疫系統(tǒng)有了一定的認(rèn)識(shí)，但是仍有很多重要的問(wèn)題值得探究。因此本文以流感病毒侵入呼吸道黏膜進(jìn)行探討，側(cè)重分析黏膜局部免疫在呼吸道控制流感病毒感染的功能。

流行性感冒病毒

流行性感冒病毒（Influenzavirus），屬于正黏病毒科，有包膜的一種RNA病毒，可引起人類及動(dòng)物感染。流感病毒分為三型，即甲（A）型流感病毒，乙（B）型流感病毒和及丙（C）型流感病毒。流感病毒的基因組由7個(gè)（C型病毒）或8個(gè)（A、B型）片段的單股負(fù)鏈RNA構(gòu)成，每個(gè)RNA節(jié)段的兩端都含有相對(duì)保守的非編碼序列。流感病毒A型又分許多亞型，目前發(fā)現(xiàn)流感病毒包膜上的兩個(gè)刺突蛋白血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）易發(fā)生變異，其中血凝素（HA）有15個(gè)亞型，而神經(jīng)氨酸酶（NA）有9個(gè)亞型，因此甲型流感病毒具有高度變異性，其引發(fā)的感染常呈突發(fā)性且傳播迅速，通常可造成大流行。如在2009年爆發(fā)流行的甲型H1N1流感，最先從美國(guó)和墨西哥流行，繼而造成全球的大流行，威脅并影響到全世界人民的健康及生活質(zhì)量[3]。乙型流感病毒一般僅感染人類，其流行趨勢(shì)為散發(fā)或小范圍流行。而丙型流感病毒致病性較弱，通常僅感染兒童，多為散發(fā)，一般不流行。

流感病毒以復(fù)制方式進(jìn)行增殖，包括吸附、穿入、脫殼、生物合成、組裝成熟和釋放等步驟。流感病毒侵入黏膜上皮細(xì)胞依賴于血凝素的凝集素位點(diǎn)與上皮細(xì)胞表面的唾液酸的結(jié)合，完成吸附步驟，當(dāng)HA介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜的結(jié)合，介導(dǎo)病毒衣殼釋放進(jìn)入胞質(zhì)。在病毒復(fù)制過(guò)程中，流感病毒表面的HA蛋白首先以前體HA0形式合成，然后經(jīng)宿主蛋白酶作用水解為二硫鍵連接的HA1和HA2，才能發(fā)揮膜融合的功能。當(dāng)流感病毒感染宿主細(xì)胞時(shí)，通過(guò)其血凝素（HA1）識(shí)別并結(jié)合宿主細(xì)胞膜表面多糖受體，誘導(dǎo)細(xì)胞膜內(nèi)陷，包裹病毒顆粒形成囊泡，在M2離子通道的作用下，使囊泡內(nèi)的pH下降，進(jìn)而引發(fā)血凝素（HA2）結(jié)構(gòu)變化，其其N端融合肽（Fusionpeptide，F(xiàn)P）發(fā)生移位，進(jìn)而嵌入到靶細(xì)胞膜上，最終介導(dǎo)病毒包膜與靶細(xì)胞膜融合，啟動(dòng)病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程。神經(jīng)氨酸酶（NA）的活性位點(diǎn)在A、B型流感病毒中都由相同的11個(gè)氨基酸殘基排列而成。神經(jīng)氨酸酶是同源四聚體，抗原結(jié)構(gòu)較易發(fā)生變異，具有酶活性，可水解唾液酸。因此，在抗甲型流感病毒的藥物研究中，它被視為新的藥物勒點(diǎn)。神經(jīng)氨酸酶的存在有利于新裝配而成的成熟病毒釋放，使得甲型流感病毒病毒能夠繼續(xù)感染其他宿主細(xì)胞。基質(zhì)蛋白抗原性較穩(wěn)定，是流感病毒中含量最豐富的蛋白質(zhì)，介于核蛋白與病毒包膜之間，基質(zhì)蛋白在維持病毒形態(tài)和強(qiáng)化病毒包膜結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮重要作用。另外，還參與協(xié)助子代病毒粒子的裝配以及調(diào)控病毒多聚酶活性。

黏膜免疫在流行性感冒病毒感染中作用

1呼吸道解剖獨(dú)特性及氣道物理屏障功能

哺乳動(dòng)物的呼吸道系統(tǒng)主要分為上部（從鼻腔和口腔的喉部）和下部（氣管和肺）系統(tǒng)。兩個(gè)氣室由聲門(mén)環(huán)境隔開(kāi)，健康人的下呼吸道基本上是無(wú)菌的。因此，一旦微生物定植于下呼吸道和生長(zhǎng)在那里，可導(dǎo)致肺炎發(fā)生。與此相反，上呼吸道的入口為吸入環(huán)境空氣中的氧，這部分系統(tǒng)的黏膜表面可接觸機(jī)會(huì)性微生物（如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌）和病原微生物（如白喉棒狀桿菌和流感病毒），也可接觸外環(huán)境中的物質(zhì)，如各種化學(xué)物質(zhì)（如煙霧）和過(guò)敏原（如花粉和屋塵）等。呼吸道上皮細(xì)胞完整屏障的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)分別是細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)和上皮細(xì)胞正常的修復(fù)功能。由E-鈣粘蛋白與閉鎖蛋白o(hù)c-cludin與胞漿中ZO蛋白結(jié)合形成緊密連接，可以阻止吸入的病原微生物或過(guò)敏原等大分子物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞間隙進(jìn)入體內(nèi)。上皮細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的纖毛和粘蛋白（MUC）。粘蛋白不是均質(zhì)蛋白質(zhì)，而是一個(gè)家族，由分泌的糖蛋白（MUC5AC和MUC5B等）和膜表面可以作為細(xì)胞受體（MUC1、MUC4MUC11，MUC13，MUC15和MUC20）組成。流感病毒感染宿主細(xì)胞是通過(guò)其包膜表面刺突蛋白血凝素與宿主細(xì)胞表面上的糖鏈?zhǔn)荏w唾液酸共同介導(dǎo)的。由于流感病毒對(duì)宿主細(xì)胞表面糖鏈?zhǔn)荏w的識(shí)別具有特異性，因此流感病毒感染具有明顯的組織親嗜性，如人流感病毒主要識(shí)別末端為唾液酸α2-6半乳糖的糖鏈?zhǔn)荏w，該受體主要存在于人呼吸道上皮細(xì)胞表面，而禽流感病毒主要識(shí)別末端為α2-3的糖鏈?zhǔn)荏w，該受體廣泛存在于禽類的黏膜上皮細(xì)胞表面。粘蛋白主要是α2-3唾液酸化，呼吸道上皮細(xì)胞分泌的粘液層富含大量的唾液酸粘蛋白；通過(guò)模仿唾液酸化的細(xì)胞表面的受體抑制病毒進(jìn)入[13]。在支氣管，粘液和纖毛運(yùn)動(dòng)共同作用，可以防止大的異物（>5mm）漂流進(jìn)入肺泡，這種機(jī)制被稱為粘液纖毛清除功能，是重要的防御機(jī)制。

2呼吸道黏膜局部免疫細(xì)胞作用

流感病毒的主要靶標(biāo)是呼吸道上皮細(xì)胞。流感病毒感染首先激發(fā)呼吸道黏膜局部固有免疫應(yīng)答，通過(guò)活化固有效應(yīng)細(xì)胞、分泌固有免疫分子發(fā)揮限制病毒擴(kuò)散的作用。這種作用快速，但缺乏特異性和記憶形成。

2.1識(shí)別流感

病毒感染的固有免疫細(xì)胞的受體病毒感染早期，機(jī)體固有免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別病毒表面的病原相關(guān)分子模式（PAMP），進(jìn)而誘導(dǎo)固有免疫，并通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)體內(nèi)專職抗原提呈細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）生成Ⅰ型干擾素等細(xì)胞因子，趨化因子等，發(fā)揮遏制病毒復(fù)制的功能。其中Toll樣受體（TLR）是機(jī)體主要的PRR，共有11個(gè)家族成員，其中TLR2、TLR4能夠識(shí)別革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌成分，而TLR3、TLR7、TLR8、TLR9則主要識(shí)別病毒蛋白或其核酸和核內(nèi)體成分。其他PRR，如RNA螺旋酶視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ和激酶雙鏈RNA活性蛋白激酶R均能識(shí)別雙鏈RNA（dsRNA）而參與抗病毒感染。其中在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)涵體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上表達(dá)的TLR3，TLR7，TLR8和TLR9，主要負(fù)責(zé)識(shí)別病毒的核酸組分。TLR3是最早發(fā)現(xiàn)能特異性地識(shí)別雙鏈RNA（dsRNA）的一種模式識(shí)別受體。當(dāng)病毒在生物合成過(guò)程中可啟動(dòng)dsRNA的合成，感染病毒的瀕死細(xì)胞亦會(huì)釋放dsRNA，這些dsRNA就會(huì)成為病原相關(guān)分子模式，也是機(jī)體感染狀況的預(yù)警指標(biāo)，因此TLR3在抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮著很重要的作用。TLR7/8位于細(xì)胞內(nèi)膜，當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在吞噬溶酶體的高度酸化環(huán)境影響下，病毒的衣殼成分被破壞，釋放出ssRNA，從而激活TLR7和TLR8。Lund等證實(shí)ssRNA病毒以TLR7依賴的方式活化樹(shù)突狀細(xì)胞。用VSV體外感染野生型小鼠來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞，其IFN-a和IL-12高水平分泌，而TLR7-/-鼠來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞則喪失了對(duì)VSV的反應(yīng)。

2.2巨噬細(xì)胞

病毒感染后，固有免疫是機(jī)體第一道防線。固有免疫的首要反應(yīng)之一是巨噬細(xì)胞的活化，當(dāng)巨噬細(xì)胞活化后可分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、MIP、RANTES等。其中IL-6具有介導(dǎo)白細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與增加白細(xì)胞作用，有助于白細(xì)胞的炎性滲出。炎癥因子MIP-1和RANTES屬于趨化因子家族成員，具有招募血液中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等前炎癥細(xì)胞的功能，介導(dǎo)其穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)感染部位。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，產(chǎn)生細(xì)胞因子只有低水平，抑制先天免疫和適應(yīng)性免疫的誘導(dǎo)。在流感病毒感染的初始階段，被感染的上皮細(xì)胞產(chǎn)生CCL2，通過(guò)它們的CCR2受體吸引肺泡巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。活化巨噬細(xì)胞增強(qiáng)其促炎癥細(xì)胞因子的反應(yīng)，包括IL-6和TNF-α。肺泡巨噬細(xì)胞具有直接限制病毒傳播的的作用，通過(guò)誘導(dǎo)吞噬病毒感染細(xì)胞[23]和由流感病毒顆粒的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的調(diào)理吞噬作用，發(fā)揮抗病毒作用。它們也參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

2.3自然殺傷細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）作為介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答的主要淋巴細(xì)胞之一，在抗病毒免疫和調(diào)節(jié)特異性免疫方面發(fā)揮著重要的作用。近年來(lái)，許多研究表明NK細(xì)胞在流感病毒感染早期發(fā)揮著重要的作用，其主要通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸的方式對(duì)流感病毒感染細(xì)胞的進(jìn)行殺傷以及通過(guò)分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞可通過(guò)其表面的激活性受體NKG2D和NKP46分別與靶細(xì)胞表面的ULBPI-3和流感病毒紅細(xì)胞凝集素結(jié)合，同時(shí)，NK細(xì)胞在I型干擾素（IFN）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）等細(xì)胞因子的刺激作用下活化。NKp46受體是由NK細(xì)胞產(chǎn)生用于防止病毒感染的。當(dāng)細(xì)胞被感染的時(shí)候，病毒產(chǎn)生的血凝集素蛋白會(huì)被NKp46所識(shí)別，然后NKp46結(jié)合NK細(xì)胞的NKp46受體，進(jìn)而激活免疫，并清除受感染的細(xì)胞，從而消滅病毒。缺乏NKp46受體，甲型流感病毒感染小鼠的發(fā)病率和死亡率均增加。NK細(xì)胞與CD16受體（FcγRIII）可以結(jié)合到結(jié)合到流感病毒感染的細(xì)胞的抗體的Fc部分介導(dǎo)和這些細(xì)胞的裂解。這個(gè)過(guò)程被稱為抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。

2.4T淋巴細(xì)胞

在流感病毒的感染過(guò)程中，細(xì)胞免疫發(fā)揮主要作用。細(xì)胞免疫是由T細(xì)胞介導(dǎo)，主要依賴CD8+T細(xì)胞和CD4+Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子。成CD4+T細(xì)胞在抗局部或全身病毒感染中起著重要的作用。它通過(guò)分泌等細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2等增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的作用；促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG抗體中和病毒顆粒。CD8+T細(xì)胞在病毒感染中，被認(rèn)為是清除病毒的重要的免疫細(xì)胞]。作為研究與類分子聯(lián)系的表位，采用了以病毒核酸片段在靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的方式，可以直接將病毒的某一編碼基因?qū)氚屑?xì)胞，使其表達(dá)病毒抗原以模擬內(nèi)源性抗原的呈遞過(guò)程。研究證明，病毒的構(gòu)成成分可誘生的抗原表位。

3黏膜免疫效應(yīng)分子

3.1干擾素（interferon，IFN）

干擾素是一種具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能不同，可將其分為兩型。其中I型干擾素包括IFN-α和IFN-β兩種類型，具有明顯的抗病毒活性。I型干擾素通過(guò)受體IFNAR1/2向胞內(nèi)傳遞信號(hào)。II型干擾素即IFN-γ，主要由巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子IL-12和IL-18誘導(dǎo)產(chǎn)生，其表達(dá)局限于免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和NK細(xì)胞。IFN-γ主要作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可將IFN-α/β的抗病毒信號(hào)放大，細(xì)胞表面識(shí)別受體為IFNGR1/2。病毒的病原體相關(guān)分子模式被細(xì)胞的相關(guān)受體識(shí)別后，分別經(jīng)過(guò)Toll樣受體途徑和核酸結(jié)合蛋白途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)β-干擾素的轉(zhuǎn)錄和合成。從感染細(xì)胞分泌的β-干擾素與細(xì)胞膜上I型干擾素共有的受體結(jié)合后，經(jīng)Jak/STAT信號(hào)途徑刺激細(xì)胞產(chǎn)生一系列具有抗病毒效應(yīng)的的干擾素刺激因子。其中，IFN-α是第一個(gè)被純化和克隆的細(xì)胞因子，最早被試用于臨床，并取得明顯治療效果的細(xì)胞因子。被廣泛地用于抗病毒、寄生蟲(chóng)、原蟲(chóng)和真菌感染，并用于白血病、淋巴瘤等腫瘤的治療。

3.2抗體

抗體可作用于體液中的游離病毒，減低病毒的感染量，進(jìn)而減少病毒感染的細(xì)胞數(shù)。流感病毒蛋白中只有表面糖蛋白HA和NA可以誘導(dǎo)保護(hù)性中和抗體，其中特異性HA抗體通過(guò)中和病毒達(dá)到預(yù)防流感的目的，而特異性NA抗體主要作用機(jī)制是減少病毒的釋放。不同亞型的流感病毒誘導(dǎo)的中和抗體對(duì)其他亞型沒(méi)有交叉保護(hù)作用。人流感病毒的至少有5個(gè)抗原位點(diǎn)，并且能夠誘導(dǎo)中和抗體的產(chǎn)生。流感病毒常常發(fā)生抗原漂移事件。流感病毒的抗原漂移逃避了宿主的保護(hù)性免疫，而宿主的體液免疫壓力又可促進(jìn)抗原變異。

結(jié)語(yǔ)

黏膜表面是病原體入侵機(jī)體的主要門(mén)戶。黏膜免疫系統(tǒng)的重要性正日益受到重視，這方面的研究正方興未艾，但是仍有很多重要的問(wèn)題值得探究。例如，流感病毒入侵時(shí)機(jī)體是如何利用這些錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)通路的?作為抵抗病原微生物入侵的第一道防線，抗病毒固有免疫系統(tǒng)與適應(yīng)性免疫之間存在著怎樣的關(guān)系?因此充分發(fā)揮呼吸道黏膜固有免疫在防御病原體感染的正面效應(yīng)，確保產(chǎn)生針對(duì)流感病毒有效的免疫應(yīng)答，對(duì)于流感的防治有著重要意義。

作者：岳冬輝，李欣，畢巖 單位：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)