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1小GIST臨床病理表現及生物學行為特征

在成人GIST中，約60%發生于胃，30%發生于小腸，5%發生于十二指腸，＜5%發生于結直腸，＜1%發生于食管和闌尾［1］。約70%的GIST由梭形細胞構成，約20%由類上皮細胞構成，約10%為混合型［11］，大多數胃小間質瘤由梭形細胞構成。在一項研究中，直徑＜5mm的胃間質瘤全部是由梭形細胞構成，且均為KIT或CD34陽性，其中約90%位于胃近端［11］。GIST瘤體切面多呈飽滿，部分區域存在囊性變性、壞死或出血，在相鄰的腹膜表面偶可發現衛星結節［1］。GIST的臨床癥狀主要包括早期飽腹感及疲勞感，其次是貧血癥狀，腹膜內出血，胃腸管腔內出血，腹痛及腹脹；部分GIST病人由于發生腫瘤破裂、胃腸道梗阻而發生急性腹痛或闌尾炎樣腹痛［1］。具有臨床癥狀的GIST平均直徑接近5cm，多呈孤立性、局限性結節。雖然多數小GIST生物學行為多呈良性表現，但也有少數小GIST在臨床及影像學上呈惡性表現。內鏡超聲（EUS）高危特征包括邊界不規整、囊腔、潰瘍、強回聲及性質不均勻。胃小間質瘤多呈外生性壁外生長，每50個高倍鏡視野（HPF）下的核分裂數（核分裂像）較低，形態學上多為非侵襲性、良性表現，生物學行為表現為自限性、惰性生長，此類小GIST常無特殊臨床表現。與胃小間質瘤相比，十二指腸及小腸等部位的小間質瘤更容易出現梗阻及出血等臨床癥狀。雖然胃腸道外間質瘤（EGIST）與GIST在組織學和免疫學上相似，但與胃間質瘤相比，EGIST形態學上更接近于小腸間質瘤，表現為侵襲性生長［12］。掌握小GIST臨床病理表現及生物學行為特征對于制定小GIST的處置策略具有重要意義及臨床實用價值。

2小GIST的臨床診斷

目前，臨床上診斷小GIST的診斷手段主要包括胃鏡、結腸鏡及小腸鏡等纖維內鏡、膠囊內鏡、EUS、增強CT及氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）等檢查。對于胃腸道黏膜下的小GIST，纖維內鏡及膠囊內鏡一般可以直視發現；但GIST多具有外生性壁外生長的特性，對于GIST壁外部位的大小難以界定，同時也難以區分GIST位于胃腸壁內亦或壁外壓迫所致。EUS可以在一定程度上彌補內鏡技術的不足，有助于明確包塊的形態特征，并進一步明確診斷［13］。然而，通過EUS或食管、胃、十二指腸鏡檢診斷GIST的準確性有待商榷［1］。對于懷疑小GIST的病人，行內鏡(條件允許應加行EUS檢查)聯合增強CT可以提高診斷準確率，對于早期診斷小GIST至關重要［7］。近年有報道，明確GIST的診斷須行超聲引導下細針穿刺［14］。但對于較易切除的小GIST，筆者不建議行穿刺活檢，因GIST質地柔軟易碎，活檢可能導致瘤體破裂，增加腫瘤細胞醫源性播散的風險。臨床上根據需要，可聯合形態學、免疫學（CD117和CD34）及基因學（KIT和PDGFRA）等多種檢查手段明確診斷。《指南》推薦，對于最初懷疑為GIST的病人，應詳細詢問病史，同時根據需要，選擇適當的檢查，如增強CT（或聯合MRI）、內鏡（或聯合超聲內鏡）、FDG-PET、EUS以及生化檢測，如肝功能檢查（LFTs）、全血細胞計數等［1］。筆者建議，無論選擇何種檢查手段，均應以病人為中心，根據病人的臨床特征及個體化差異，選擇最恰當的檢查方式，以明確診斷，制定最佳的臨床對策。

3小GIST的良惡性及危險度評價

鑒定小GIST惡性潛能對指導制定臨床對策至關重要。臨床上針對小GIST常呈自限性生長、大多無臨床癥狀的特征，一般對策應為密切隨訪觀察。相比于胃，位于十二指腸和小腸的小GIST病人更易發生出血等臨床癥狀，此時須盡早干預治療。對于存在高危EUS特征的小GIST病人，其危險度較高，建議積極干預治療。Joensuu［15］對美國國立衛生研究院（NIH）危險度分級系統進行了修訂，目前，對于局限性GIST危險度評估包括腫瘤原發部位（非原發于胃的GIST較原發胃的GIST預后差）、腫瘤大小、核分裂像以及腫瘤是否發生破裂等。Miettinen等根據對1600多例GIST病人的隨訪結果得出結論，對于核分裂像＜5個/50HPF的胃小間質瘤（直徑＜2cm），可認為其是良性病變。《共識》指出，對于任何部位的原發腫瘤，核分裂像≤5個/50HPF的小GIST（直徑≤2cm），危險度分級為極低，無術后復發風險，核分裂像為6個/50HPF~10個/50HPF的小GIST，危險度分級為中等；雖然核分裂像＞5個/50HPF的小GIST病例較少，但臨床應視為可復發風險組，需定期隨訪觀察［10］。而發生腫瘤破裂的小GIST，無論核分裂像多少，危險度分級均為高級別，術后復發風險極高。此分級系統提示：雖然絕大多數小GIST（直徑≤2cm）生物學行為表現為惰性生長，不易進展，但是仍有少數小GIST具有惡性特征，危險度高，應給予足夠重視。然而，此分級系統具有一定的局限性，此系統僅適用于原發GIST切除術后病人進行預后及復發評估，是否需增加術后補充治療尚未評定；該分級系統亦無法用于術前評估GIST危險度。核分裂像的檢測需要離體的腫瘤標本，而多數小GIST可完整切除，《共識》不推薦對此類小GIST術前進行常規活檢或穿刺，且不適當的活檢會引起腫瘤破潰、出血及增加腫瘤播撒風險；其次，內鏡下活檢常常難以明確病理診斷，因為只有少數GIST累及黏膜時才能取到腫瘤組織，且偶可導致腫瘤嚴重出血及播散［10］。《共識》增加《2010年版WHO消化道腫瘤分類》和《2013年版WHO軟組織腫瘤分類》的6類8級標準，并根據預后分組將GIST分為良性、惡性潛能未定和惡性三類，作為“NIH危險度分級修訂版”參考。

4小GIST的臨床對策

《指南》建議對于GIST病人可采取多學科專家組（MDT）診療模式［1］。對于未發生并發癥及腫瘤無轉移的早期病人，一般不推薦進行MDT診療模式；對于發生并發癥或腫瘤轉移的進展期病人，推薦進行MDT診療模式。筆者認為，對于病情較復雜、診斷不明、病期較晚或臨床醫師在選擇病人治療策略發生分歧時，應啟動MDT診療模式，根據GIST特點及病人個體化差異，選擇最佳的策略。

4.1隨訪觀察針對無臨床癥狀、無高危EUS特征的小GIST，臨床上一般采取密切隨訪觀察對策，但對于無高危EUS特征的小GIST，長期EUS隨訪發現，仍有部分病人術后復發［19］。對于小GIST病人，有學者建議隨訪采取EUS檢測或EUS聯合增強CT檢查的方案，隨訪頻率為至少每2年1次。《指南》規定，對于直徑＜2cm的胃小間質瘤，若不存在邊界不規整、囊腔、潰瘍、強回聲及性質不均勻等高危EUS特征，應每6～12個月復查EUS。筆者認為，對于風險極低的病例，可降低隨訪頻率；反之，風險增高，隨訪頻率隨之增高。《共識》與《指南》意見基本一致，對于小GIST，若EUS證實存在不良因素，如邊緣不規則、潰瘍、強回聲和異質性，應考慮手術切除；否則，暫不手術，應每6～12個月復查EUS。

4.2小GIST的治療

4.2.1內鏡下治療絕大多數小GIST起源于固有肌層，多呈外生性壁外生長，與周圍組織邊界較難判斷，有時內鏡下觀察直徑較小的腫瘤，實際外生部分較大，內鏡下切除很難保證其切緣陰性，若切除過深過大又極易導致穿孔及出血，故行內鏡下根治性切除術困難較大［20］。有學者指出，對于微小GIST病人應采取謹慎態度，在考慮行內鏡切除治療之前，必須充分告知病人風險［7］。《共識》指出，內鏡下操作發生出血、穿孔和腫瘤種植等并發癥的風險相對較高，不作為常規推薦［10］。目前關于內鏡治療后行EUS隨訪的策略仍存爭議，Sun等［21］報道，內鏡下治療聯合術后系統EUS隨訪，對于小GIST是一項既有效又安全的策略。筆者認為，對于經驗豐富的內鏡治療中心，在保證手術安全性及根治性的基礎上，可進行探索性嘗試與臨床試驗，但是治療后應制定系統的隨訪策略。

4.2.2外科治療目前尚缺乏循證醫學證據證實小GIST是否必須定期EUS隨訪，但有并發癥發生風險或有癥狀者建議考慮手術切除［22］。《指南》建議，對于有高危EUS特征(邊界不規整、囊腔、潰瘍、強回聲、性質不均勻)的小GIST病人應手術完整切除,術后3～5年內每3～6個月復查1次CT，之后每年復查1次；無高危EUS特征的病人每6～12個月復查1次EUS。《共識》指出，對于無癥狀的擬診胃小間質瘤，若存在高危EUS特征，應考慮切除。臨床醫生應根據病人的個體化差異，選擇最佳的外科治療方式。

4.2.2.1腹腔鏡手術治療隨著腹腔鏡技術的不斷推廣和應用，越來越多的外科醫師選擇腹腔鏡手術切除GIST，但目前GIST腹腔鏡下手術仍處于探索階段。有研究表明，腹腔鏡GIST切除術具有復發率低、住院時間短以及病死率低等優點。《指南》指出，直徑＜5cm的胃間質瘤可行腹腔鏡手術切除。《共識》指出，腹腔鏡手術一般可用于胃間質瘤的治療，而其他部位GIST不推薦行腹腔鏡手術治療［10］。筆者認為，對于小GIST的腹腔鏡手術，目前暫不適合作為常規推薦，但是對于腹腔鏡手術經驗豐富的醫生，可根據部位和大小進行綜合評定，確保術中無腫瘤破裂及瘤細胞播散的前提下，選擇性地行腹腔鏡手術治療。

4.2.2.2傳統開放手術治療外科手術完整切除腫瘤仍是治愈小GIST的首選治療方式，但具體術式應根據腫瘤部位及生長方式決定。由于手術的根治性與否與疾病的預后密切相關，因此，《共識》推薦行GIST病灶的整塊完整切除［10］。手術切除應做到鏡下切緣陰性（R0切除），同時應避免腫瘤破裂及出血等，積極降低術中造成瘤細胞播散的風險，在保證手術安全性的基礎上，盡量保證腫瘤的根治性。多數胃小間質瘤可能伴隨終生或自行萎縮退化，并不需要積極地外科干預。當胃小間質瘤有高危EUS特征或其惡性危險度較高時，應對其進行局部切除。《共識》建議，對于直腸小間質瘤，惡性程度較高，且腫瘤增大后保肛手術難度增加，傾向于早期手術切除［10］。對于小GIST，手術完整切除仍是主要手術方式。目前，尚無明確證據顯示小GIST病人術后是否需要輔助藥物治療，雖然核分裂像＞5個/50HPF的小GIST病例較少，但臨床應視為可復發風險組，需定期隨訪觀察。

5結語

對于小GIST病人，目前國內外尚缺乏統一的治療指南及共識。筆者建議國內應盡早開展多中心、前瞻性隨機對照試驗（RCT），同時結合循證醫學證據，盡早制定國人小GIST診療規范及臨床共識。無論臨床醫生選擇隨訪觀察、內鏡治療、腹腔鏡手術、還是傳統開放手術，均應依據小GIST的發病部位及大小、腫瘤惡性危險度、影像學特征及臨床癥狀，同時考慮病人個體化差異，在MDT共同協作下，在確保治療的安全性及根治性基礎上，兼顧病人的心理、經濟及并發癥等因素，制定最佳的臨床對策。

作者：戴冬秋張春東單位：中國醫科大學附屬第四醫院胃腸外科