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伴隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣及環(huán)境因素的變化，我國(guó)糖尿病患病人數(shù)不斷增多，2017年我國(guó)糖尿病患者數(shù)量已達(dá)1．144億，并且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。骨質(zhì)疏松是2型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，是由眾多因素共同導(dǎo)致，與體內(nèi)多種物質(zhì)代謝和多項(xiàng)因素的功能障礙有著密切的關(guān)系。其發(fā)病隱匿，易被臨床醫(yī)生所忽視，患者常在發(fā)生骨折后才進(jìn)行診斷，對(duì)糖尿病患者的健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，故臨床工作者在對(duì)2型糖尿病（T2DM）患者治療過程中應(yīng)增加對(duì)骨質(zhì)疏松的防治意識(shí)。

1糖尿病與骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病能夠引起多種并發(fā)癥出現(xiàn)，例如泌尿系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變以及骨細(xì)胞代謝紊亂等，但由于糖尿病患者骨量變化較為緩慢，患者未能及時(shí)治療而導(dǎo)致骨折發(fā)生危險(xiǎn)升高。1型糖尿病患者與正常人相比骨密度較低，但學(xué)術(shù)界對(duì)2型糖尿病對(duì)骨密度的影響尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，RkelA等［1］曾報(bào)道2型糖尿病患者與正常人相比骨密度無變化或略有降低，但有流行病學(xué)資料顯示糖尿病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高。在Kostev等［2］臨床研究中，對(duì)新確診的299104例T2DM患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，病例組中研究對(duì)象的各個(gè)肢體末端，如：上下肢、脊柱等，累積病理性骨折發(fā)生率顯著高于對(duì)照組；而此研究對(duì)所有的的研究對(duì)象進(jìn)行隨訪調(diào)查，對(duì)T2DM患者隨訪10年后，骨折的發(fā)生率為30．6％，顯著高于非糖尿病患者。T2DM骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制可能是由于體內(nèi)胰島素、血糖長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的激活產(chǎn)生了明顯的干擾作用，導(dǎo)致骨密度降低，病理性骨折發(fā)生率上升［3］。糖尿病是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但是由于對(duì)T2DM骨質(zhì)疏松的診斷不及時(shí)或者未充分重視，導(dǎo)致仍有相當(dāng)大一部分患者未能及時(shí)確診疾病，從而嚴(yán)重降低了T2DM骨質(zhì)疏松患者生活質(zhì)量和水平，對(duì)家庭及社會(huì)也造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需要更可靠的診斷方法對(duì)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

2糖尿病人肥胖對(duì)骨質(zhì)疏松影響

骨折是否受肥胖影響尚未形成同一觀點(diǎn)，Ko－pelman等［4］認(rèn)為肥胖可以提高骨密度，降低骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是在Goulding等［5］研究中，研究者采取病例對(duì)照研究方法研究200例志愿者，結(jié)果表明肥胖是導(dǎo)致骨折發(fā)生危險(xiǎn)因素之一。大量研究表明，肥胖是2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如Christo－pher［6］等研究表明，肥胖可影響胰島β細(xì)胞分泌功能異常，導(dǎo)致血清中胰島素水平異常，是2型糖尿病發(fā)病的重要因素之一。Nolan等［7］研究表明，肥胖可促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生，對(duì)肥胖小鼠血清進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示肥胖小鼠腫瘤壞死因子（TNF－α）的水平較高，脂肪組織可促進(jìn)炎癥因子中的細(xì)胞介素－6（IL－6）以及C－反應(yīng)蛋白升高，血清中TNF－α水平升高能夠激活成骨細(xì)胞的凋亡基因，降低成骨細(xì)胞含量。骨質(zhì)疏松患者血常規(guī)結(jié)果表明，IL－6的水平明顯高于正常人；肥胖人群血清中TNF－α和IL－6水平較高，可能是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞，患者體內(nèi)炎癥因子濃度較高可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞更多的向脂肪細(xì)胞分化，向成骨細(xì)胞分化的能力顯著降低，進(jìn)而影響骨骼的結(jié)構(gòu)。

3糖尿病相關(guān)因素與骨代謝

3．1胰島素生長(zhǎng)因子－1（Insulin－likegrowthfactor1，IGF－1）和硬骨素（Sclerostin，OS）IGF－1與脊柱骨折的發(fā)生存在明顯的相關(guān)關(guān)系，高血糖時(shí)患者血清中IGF－1水平降低，是影響糖尿病患者骨量的相關(guān)因素之一。而OS水平的高低影響骨的生成，主要通對(duì)Wnt／beta－catenin信號(hào)途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。研究結(jié)果表明OS促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡從而降低患者骨骼的骨密度，主要影響腰椎、股骨頸和全髖部位骨骼骨密度，提示導(dǎo)致T2DM骨鈣丟失的重要原因之一可能是OS。在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，提示骨細(xì)胞活性增高的一個(gè)重要指標(biāo)是血清OS含量升高［8］。Ardawi［9］等研究發(fā)現(xiàn)，血清OS或IGF－1可能與2型糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，研究結(jié)果表明，絕經(jīng)后T2DM婦女脊柱骨折發(fā)生率較正常人群高，檢測(cè)患者血清發(fā)現(xiàn)血清中OS含量增加和IGF－1水平降低，提示OS或IGF－1可能成為預(yù)測(cè)骨折發(fā)生危險(xiǎn)的嚴(yán)重程度潛在指標(biāo)之一。

3．2高血糖和糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）患者血糖水平升高，激活PI3K／Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生活性氧（reactiveoxygenspe－cies，ROS），抑制成骨細(xì)胞的增殖分化，且當(dāng)血糖水平升高或持續(xù)升高時(shí)，細(xì)胞外液滲透壓增高，可促進(jìn)骨髓脂肪細(xì)胞的增殖分化。Garcia－Hernandez等［10］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖濃度過高時(shí)，人成骨細(xì)胞的礦化水平與高血糖之間呈正相關(guān)關(guān)系，體內(nèi)成骨細(xì)胞的礦化水平升高，但會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞礦化的質(zhì)量降低；糖尿病病人血糖水平較高時(shí)，體內(nèi)骨鈣素mR－NA及細(xì)胞炎癥因子（IL－6，IL－8，IL－10和TNF－α）會(huì)相應(yīng)增加，從而使刺激托樣受體－4（toll－likere－ceptor－4，TLR－4）表達(dá)增加，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡、降低骨密度，是糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。AGEs過量分泌與糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，AGEs過量分泌可導(dǎo)致機(jī)體骨鈣代謝異常和影響糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程，主要發(fā)病機(jī)制是AGEs氧化應(yīng)激可刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Yamagishi等［11］在回顧性研究糖尿病和骨質(zhì)疏松的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)在預(yù)防骨質(zhì)疏松、提高治療效果及提高骨密度和降低患者骨脆性方面，AGEs－氧化應(yīng)激系統(tǒng)的參與具有非常重要的作用，對(duì)研究機(jī)體血糖變化與2型糖尿病骨質(zhì)疏松的相關(guān)性具有重要的參考依據(jù)。

3．3血清甲狀旁腺激素（PTH）和骨鈣素（Osteocal－cin，OC）PTH和OC的含量是骨代謝重要的參考依據(jù)，PTH是一種重要的調(diào)節(jié)因子，具有升高血鈣降低血磷的作用，PTH對(duì)骨形成和骨吸收具有雙重調(diào)節(jié)作用，間歇小劑量時(shí)可促進(jìn)骨形成，從而促進(jìn)骨的重建，持續(xù)大劑量時(shí)可促進(jìn)骨吸收；OC作為骨細(xì)胞中含量最高的非膠原蛋白，其含量與骨細(xì)胞尤其是新生骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。Yamamoto等［12］研究發(fā)現(xiàn)患者血清PTH和OC的水平受生理周期的影響，絕經(jīng)期糖尿病婦女骨折的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行血清激素水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PTH和OC水平降低。Yeap等［13］研究發(fā)現(xiàn)OC的含量能夠有效改善機(jī)體對(duì)葡萄糖耐受性降低的現(xiàn)象，可影響骨代謝水平和血糖濃度。另一方面，OC的表達(dá)受到胰島素的調(diào)節(jié)，提示骨鈣的吸收與胰島素存在相關(guān)關(guān)系。血清中OC水平較高時(shí)，可降低胰島素的使用量和降低血糖水平，還能夠降低老年糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。以上研究表明，在調(diào)節(jié)血糖和骨代謝過程中PTH和OC具有非常重要的作用，可顯著降低胰島素的抵抗作用。

3．4其他研究

發(fā)現(xiàn)T2DM患者與正常人相比，T2DM患者脊椎骨髓（vertebralbonemarrow，VBM）中的脂肪組織含量明顯增加，因此骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與脂肪組織的改變有一定的關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明［15］，脂肪含量增加可降低VBM細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取情況，因此該現(xiàn)象對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展可能存在影響；此外，其他研究發(fā)現(xiàn)，如氧化應(yīng)激、纖溶酶原活化因子抑制劑－1（PAI－1）、血清25－（OH）D、雌激素等諸多因素對(duì)骨代謝有影響作用。

4糖尿病常用藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

臨床上常使用噻唑烷二酮類藥物治療2型糖尿病，例如環(huán)格列酮、恩格列酮和曲格列酮；可能促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeprolif－erator－activatedreceptor，PPAR）PPAR－γ表達(dá)增加。有動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PPAR－γ表達(dá)水平增加對(duì)成骨細(xì)胞的分化有抑制作用，可降低骨細(xì)胞的數(shù)量導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生［16，17］。噻唑烷二酮類藥物會(huì)優(yōu)先促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞進(jìn)行分化，引起成骨細(xì)胞數(shù)量降低，導(dǎo)致骨量減少，增加骨折的危險(xiǎn)性［18］。Zinman等［19］在1項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，對(duì)采用噻唑烷二酮類藥物治療的患者進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果顯示女性在65歲以后骨折發(fā)生率顯著增加。Bernard等［20］發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍可導(dǎo)致I型前膠原氨基端（TypeIprocollagenamino－terminalpeptide，PINP）和堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）表達(dá)水平降低，且服用二甲雙胍患者與服用羅格列酮和格列本脲相比P1NP和ALP明顯降低。而P1NP和ALP是骨生成的標(biāo)志物，可以表示骨的生成量，對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生有指導(dǎo)意義［21］。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可以提高小鼠對(duì)瘦素的敏感性，而瘦素水平與骨密度（bonemineraldensity，BMD）呈正相關(guān)［22］。維生素D是否對(duì)骨質(zhì)疏松有影響尚存在爭(zhēng)議，有臨床實(shí)驗(yàn)表明，骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展與維生素D無明顯相關(guān)性。但也有臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D能夠增加血漿中的鈣磷含量，對(duì)甲狀旁腺激素（PTH）的分泌有抑制作用［23］，而鈣磷和甲狀旁腺激素含量是骨細(xì)胞礦化的重要影響因素之一。最新的研究表明［24］，采用中藥治療2型糖尿病對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生也有一定的預(yù)防作用，這提示我們應(yīng)該重視中草藥在糖尿病骨質(zhì)疏松治療方面的研究。

5結(jié)語

我國(guó)糖尿病患者人數(shù)眾多，潛在的骨質(zhì)疏松患者人數(shù)多，因此臨床醫(yī)生對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)病機(jī)制需要更深的認(rèn)識(shí)，從而對(duì)該并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供了新的防治手段。在日常生活中，飲食上降低總能量的攝入，提高食物鈣的含量，維持患者血糖和血脂的水平，指導(dǎo)患者進(jìn)行合理的體育鍛煉，降低患者BMI及控制血壓，但應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)以防止生理性骨折的發(fā)生。盡管近年來對(duì)糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的研究取得了一定的成果，但是仍存在很多不足，因此為了明確糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)開展更多的臨床試驗(yàn)，了解其現(xiàn)患狀況及危害，建立合理的糖尿病性骨質(zhì)疏松篩選方法，明確開展相關(guān)臨床試驗(yàn)的可行性，指導(dǎo)臨床采取合理的治療方案，提高患者生活質(zhì)量。

作者：張璐瑤；程妍；王麗娟；寧利莉；蔡寒青 單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科