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依托咪酯是一種全身麻醉藥，性能獨特。在哺乳動物的研究中證實，依托咪酯給藥后血流動力學變化或呼吸抑制較小，該特性使其具有不同尋常的安全特征。隨著依托咪酯在急診科和重癥監護室氣管插管期間的廣泛應用，它重新吸引了研究者的興趣，而且，對依托咪酯在危重癥患者誘發的腎上腺毒性等問題仍然保持著持續的關注。近來依托咪酯研究論文數量的增加亦反映了該藥物在分子藥理學研究上的新進展，現就這些問題進行綜述如下。

1臨床藥理學

1.1劑型和劑量依托咪酯的解離常數（pKa）為4.2，在生理pH下呈極度疏水性。為了增加溶解度，溶劑采用35%的丙二醇或者脂肪乳劑，還研制出了溶于環糊精的制劑。早期的臨床研究認為，靜脈內單次注射0.2~0.4mg/kg的依托咪酯后催眠時間可維持5~10min。單次給藥后，持續輸注依托咪酯30~100μg/kg/min可用于全身麻醉的維持。經口腔粘膜吸收依托咪酯可獲得鎮靜效果，直腸給藥已經被用于小兒全麻誘導。

1.2全身作用依托咪酯并不抑制交感神經張力或心肌功能，常用的麻醉誘導劑量只導致血壓和心率的輕度變化，適用于心臟手術患者和心功能較差患者的全身麻醉誘導[1]。同樣，依托咪酯并不阻斷喉鏡和氣管插管引起的交感反應，與巴比妥類藥物或者丙泊酚相比，依托咪酯較少引發窒息，無組胺釋放效應，罕見過敏反應。依托咪酯更適用于失血性休克患者的麻醉誘導。在一個豬的失血性休克模型中，較其他麻醉藥物，依托咪酯的藥效學和藥代動力學改變甚少[2]。因為其在眾多危重癥患者麻醉誘導中表現出的良好特性，許多急診醫生愿意將依托咪酯用于快速序貫誘導和氣管插管期間的鎮靜催眠[3]。使用依托咪酯行全麻誘導后，肝臟血流中度減低，但這對麻醉藥物的藥代動力學和代謝影響輕微。在依托咪酯麻醉誘導期間，腦血流量減少，同時腦代謝率和顱內壓降低，腦灌注壓保持不變或增高。依托咪酯催眠期間患者的腦電圖變化與巴比妥類藥物引起的腦電圖變化相當類似。單次給予依托咪酯后，腦電雙頻指數降低，在意識恢復期間重新歸為基線值。在依托咪酯短期輸注期間，腦電雙頻指數與鎮靜評分具有良好的相關性[4]。依托咪酯能延長聽覺誘發電位的潛伏期，降低其波幅。依托咪酯能夠增加體感誘發電位的波幅，與丙泊酚、硫噴妥鈉或美索比妥相比，依托咪酯對動作誘發電位波幅的抑制較輕微。

1.3藥代動力學與代謝在健康患者，依托咪酯中約75%呈蛋白結合狀態。由于依托咪酯脂溶性高，因此其中央室分布容積和外周分布容積均相當大，分別為4.5L/kg和74.9L/kg。單次給藥后血漿依托咪酯濃度的藥代動力學特征為三室模型，血漿中依托咪酯的快速相、中間相和慢速相的衰減被認為分別與高灌注組織的分布、外周組織（主要是肌肉）的再分布和終末代謝相一致，在人體，依托咪酯的終末半衰期為2~5h。因為高齡或危重患者蛋白結合減少和清除率降低，通常所需依托咪酯的劑量較小。依托咪酯的藥代動力學參數表明其適合用于持續輸注，并且輸注后時量相關半衰期較丙泊酚短。在依托咪酯用于臨床的最初十年間，曾經將其長時間輸注用于麻醉和鎮靜。但后來對于其他方面的顧慮（腎上腺毒性）影響了該方法在臨床中的使用。

1.4不良反應在早期研究中，就關注到了與依托咪酯有關的一些不良影響，包括注射痛和全麻誘導期間的肌陣攣運動。依托咪酯水溶液劑型引發的注射痛更加嚴重，溶于中長鏈脂肪乳或環糊精的劑型則減少了注射痛和溶血的發生率[5]。隨著依托咪酯劑量的增加，肌陣攣的發生率亦增加，分次劑量誘導法或者預先給予苯二氮卓類藥物[6]、硫噴妥鈉、右美托咪啶[7]和/或阿片類藥物能夠減弱該反應。術后惡心和嘔吐是依托咪酯的常見不良反應，但是鮮有研究對依托咪酯和其他全麻誘導藥物的術后惡心和嘔吐情況進行過比較。脂肪乳劑依托咪酯誘導后惡心的發生率與丙泊酚相關的惡心發生率相似，而依托咪酯導致的嘔吐發生率較高。

1.5腎上腺毒性、膿毒癥和外源性類固醇激素依托咪酯的腎上腺皮質激素抑制作用受到很多關注，明顯限制了其作為麻醉藥和鎮靜藥在臨床中的應用。但依 托咪酯對外科或重癥監護患者預后的影響均未有大樣本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯應用于臨床十年后，Ledingham和Watt對臨床資料進行了回顧性分析后指出，與應用苯二氮卓類鎮靜的患者相比，采用依托咪酯長期輸注進行鎮靜的重癥監護患者死亡率更高，分別為25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一個輸注依托咪酯的危重癥患者的研究中，可的松替代治療可降低患者的死亡率。同時，在大鼠的新的研究證據表明，依托咪酯可抑制腎上腺皮質功能，隨后研究者很快證實了該毒性亦存在于人體。依托咪酯可抑制手術后正常的可的松和醛固酮的增加，同時能夠抑制腎上腺對促腎上腺皮質激素的反應。在單次給予依托咪酯后，對腎上腺的抑制效應持續6~8h，持續輸注依托咪酯后對腎上腺的抑制效應可超過24h。在人體，依托咪酯產生催眠效應時的血漿濃度高于200ng/ml（1μM），而濃度<10ng/ml時就具有腎上腺皮質抑制效應。在一個大樣本多中心研究中，對伴或不伴有腎上腺功能不全的膿毒癥患者應用皮質類固醇激素的效果進行了評估，結果顯示，該研究中至少30%的無應答患者接受過依托咪酯治療。因為單次給予依托咪酯可引起腎上腺功能不全并隨之增加死亡率，故建議對膿毒癥休克的患者，避免使用依托咪酯[8]。在一個采用低劑量皮質類固醇激素治療的500例膿毒癥休克患者的隨訪研究中[9]，20%的患者在入選前應用過依托咪酯，8%的患者在入選后應用了依托咪酯。雖然是在腎上腺功能不全檢測的平均14h前給藥，其仍導致輸注了依托咪酯的患者中對促腎上腺皮質激素60%的無應答率，顯著高于未應用過的受試者。回顧性分析指出，與其他患者相比較，入選前使用依托咪酯的患者28d死亡率明顯較高，補充類固醇激素并沒有改善腎上腺功能不全患者的長期預后[9，10]。Sunshine等[11]的一項回顧性研究表明，去除性別、年齡、病情嚴重程度等因素干擾后，與應用其他麻醉誘導藥相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明顯增高。

對膿毒癥和創傷患者單次給予依托咪酯后，腎上腺功能不全的持續時間及其對預后的影響進行了觀察。在該研究群體中，單次給予依托咪酯后腎上腺抑制的持續時間長于24h，并可延至72h[12]。但單次給予依托咪酯對危重癥患者預后的影響仍需進一步闡明。Hildreth等[13]將創傷患者隨機分為依托咪酯組和芬太尼／咪唑安定組，結果表明，應用依托咪酯組患者的住院時間和重癥監護室滯留時間均較長。最近一項研究以3127例接受心臟外科手術的患者為研究對象，無證據提示使用依托咪酯與嚴重的低血壓、更長的機械通氣時間、更長的住院時間或者住院死亡率相關[15]。依托咪酯仍然是心臟外科患者麻醉誘導的選擇。很明顯，尚需大樣本、設計滿意的前瞻性試驗明確單次給予依托咪酯對危重患者的臨床影響，同時對這些患者是否采用依托咪酯進行氣管插管的爭論仍在繼續[11，14，15]。

2分子藥理學特征

與丙泊酚或異氟烷相比，關注依托咪酯的臨床研究相對較少，但對其分子藥理學特征的認識較其他靜脈或吸入全身麻醉藥要深入得多。依托咪酯可產生催眠、遺忘和抗傷害性反應，幾乎均作用在同一類神經元離子通道，即γ-氨基丁酸A受體（GABAA受體）。

2.1GABAA受體目前認為，依托咪酯麻醉作用的潛在分子靶位是GABAA受體，該受體是哺乳動物腦內主要的抑制性神經遞質受體。它是神經遞質激活的離子通道，由圍繞一個離子傳導跨膜通道的五個多肽亞基組成，可選擇性傳導氯離子。GABAA受體是由16個同源GABAA受體亞基亞型（α1-6，β1-3，γ1-3，δ，ε，θ，π）中的5個亞基組成[16]。研究指出，僅其中12個亞基組合構成了神經元通道，大多數通道包括2個α亞基、2個β亞基和1個γ亞基，從細胞外空間觀察，這些受體按逆時針方向排列成γ-β-α-β-α。異源性表達的受體如α1、β2和γ2亞基顯示了GABA的敏感性、藥物敏感性和開閉轉換率，類似于大腦內的突觸GABAA受體。一般認為，突觸中GABA濃度短時間內可達到數個毫克分子，并通過GABA轉運蛋白的攝取，在幾毫秒內迅速衰減。突觸后的GABAA受體通道在一毫秒內開放，產生一個抑制性的突觸后電流，該電流在數十毫秒內失活，遠遠長于突觸內的GABA。在一個抑制性突觸后電流期間，在突觸后神經元，動作電位的產生受損；因此，一般認為電流失活是調節神經元回路頻率反應的一個因素。

2.2依托咪酯對GABAA受體的作用研究指出[17]，不同濃度的依托咪酯對GABAA受體具有2種效應。在臨床劑量相關濃度，依托咪酯通過激動劑正向調節GABAA受體活性。換句話說，當依托咪酯出現時，GABAA受體能夠被低于正常激活濃度的較低濃度GABA激活。臨床濃度的依托咪酯亦可減慢突觸GABAA受體介導的抑制性突觸后電流的衰減[18]，延長突觸后抑制和降低神經元回路的反應頻率。在臨床劑量依托咪酯相關濃度亦可觀察到突觸外受體的增強性激活，增加強直性抑制漏電流，同時降低神經元興奮性。依托咪酯對突觸外GABAA受體介導的強直性電流的影響可能比對突觸電流的影響更加重要。在不存在GABA的時候，高于臨床濃度的依托咪酯亦可直接激活突觸GABAA受體通道，這種作用可稱為直接激活。依托咪酯介導調節GABA的激活和直接激活，這2種作用都是作用于GABAA受體上的同一類位點。依托咪酯與其位點的結合可通過受體是否處于開放或關閉來決定。本質上，依托咪酯與關閉受體結合能力較弱，但與開放受體結合緊密。

2.3影響依托咪酯對GABAA受體作用敏感性的點突變β1和β2亞基之間的區別是M2域中唯一的氨基酸位于成熟蛋白265位置上。β256是在β1上的一個絲氨酸（S），在β2和β3上是天冬酰胺（N）。采用N（β1S265N）代替β1S265的點突變可增加依托咪酯的敏感性，而以S替代β2或者β3N265（β2/3N265S）可明顯降低依托咪酯的敏感性。哺乳動物GABAA受體的β2或β3亞基中將N265突變為M可使其喪失對依托咪酯的敏感性。

2.4在轉基因動物進行的依托咪酯麻醉效應研究β2N265和β3N265的點突變轉入轉基因“敲除”小鼠可檢測此類亞基在麻醉效應中的作用。Jurd等[19]指出，β3N265M“敲除”動物具有正常的形態學和行為學表型，但是在應用高于對野生型動物有效劑量的依托咪酯和丙泊酚時，此類動物并不出現翻正反射喪失和抗傷害感受效應。Reynolds等[20]制備了β2N265S敲除小鼠模型，發現其亦具有正常的形態學和行為學特征，包括睡眠和腦電圖活動。β2N265S敲除小鼠對依托咪酯顯示了正常的敏感性，包括翻正反射喪失和抗傷害感受作用，但是依托咪酯對此類小鼠并不產生鎮靜和催眠作用。在β2N265S轉基因小鼠的神經元中，依托咪酯并不增強與突觸外受體有關的強直性電流[19]。GABAA受體α5亞基缺失的基因敲除小鼠，其對依托咪酯的遺忘效應并不敏感。但是，依托咪酯對α5-/-動物的鎮靜催眠作用與野生型同胎出生者呈類似的效應。類似，依托咪酯在δ-/-基因敲除動物具有催眠作用，顯示了正常的敏感性。諸如此類在轉基因動物上進行的研究證實了依托咪酯是通過GABAA受體發揮作用的，依托咪酯的不同臨床效果是通過包含不同亞基的特異性受體亞型介導的。催眠和制動效應由包含β3亞基的受體所介導，而鎮靜作用與包含β2的受體有關。

3依托咪酯基礎上發展的新麻醉藥物

甲氧羰基依托咪酯（MOC-etomidate）是將一個二酯鍵與現有依托咪酯酯鍵的遠端相結合[22]。MOC依托咪酯調節GABAA受體的效能與依托咪酯類似，但可被血液和組織中的非特異性酯酶快速代謝，半衰期數分鐘。MOC依托咪酯單次給藥30min之后，未抑制腎上腺皮質功能，麻醉維持期間可能會出現腎上腺皮質功能抑制，但是在停止藥物輸注之后，腎上腺功能會很快恢復。羰基依托咪酯（Carboetomidate）是一種結構類似依托咪酯的藥物，其五元吡咯環代替了依托咪酯的咪唑環[23]。Carboetomidate具有調節和直接激活GABAA受體的能力，是強效鎮靜催眠藥，在動物實驗中其作用持續時間類似于依托咪酯。它在保留了依托咪酯的麻醉效能和其對血流動力學影響的同時，可以阻斷5-羥色胺3A受體，從而降低術后惡心嘔吐的發生率[24]。在敗血癥模型上，Carboetomi-date對腎上腺皮質的抑制較依托咪酯為輕，且較少引起促炎癥因子釋放，揭示其或可用作敗血癥患者的較長時間麻醉維持[25]。在全麻誘導藥物中，依托咪酯是唯一的咪唑衍生物，其抑制腎上腺皮質激素合成的作用持續時間遠遠超過其催眠作用，可能降低危重癥患者的生存率。在中樞神經系統，介導依托咪酯麻醉效應的主要分子靶點是GABAA受體亞型，跨膜區域中的一些氨基酸是依托咪酯的結合位點。隨著對分子靶位和作用理解的不斷深入，新的依托咪酯衍生物正在被研究，以發明新的改良型鎮靜-催眠藥物或高選擇性腎上腺皮質激素合成抑制劑。

作者：陳熹 劉鯤鵬 李成輝 單位：中日友好醫院 麻醉科