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摘要:隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，如今有越來越多的制藥廠開始將自動(dòng)化控制操作系統(tǒng)運(yùn)用到生產(chǎn)藥物的過程之中，各道工序的進(jìn)行都離不開計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的操作。因此，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)慢慢變成了制藥項(xiàng)目中一個(gè)不可或缺的重要組成部分。在將計(jì)算機(jī)化控制系統(tǒng)運(yùn)用到驗(yàn)證中前，首先要考慮清楚該使用何種方式，采用什么程序。本文就無菌配液的自動(dòng)化系統(tǒng)作為典例，講解應(yīng)該如何按照GAMP5的概念特性將制藥設(shè)備的自動(dòng)化系統(tǒng)運(yùn)用到實(shí)際的驗(yàn)證過程中。此外，還簡單介紹了系統(tǒng)從開發(fā)到使用的完整過程和與“規(guī)范、驗(yàn)證”相關(guān)的內(nèi)容。

關(guān)鍵詞:自動(dòng)化控制系統(tǒng);GAMP5;驗(yàn)證過程

0前言

在如今的制藥過程中，不可避免地會(huì)使用到各種類型的特色自動(dòng)化制藥設(shè)備。不僅包括單體設(shè)備，還包含許多系統(tǒng)化設(shè)備，像灌裝機(jī)、過濾干燥機(jī)等都屬于單體設(shè)備，而配液系統(tǒng)、發(fā)酵系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)等則屬于系統(tǒng)化設(shè)備。并且兩個(gè)或兩個(gè)以上的單體設(shè)備往往可以構(gòu)成一個(gè)系統(tǒng)化設(shè)備，不同的自動(dòng)化系統(tǒng)通常具備不同的形式結(jié)構(gòu)［1］。就一般情況而言，制造裝置的自動(dòng)化系統(tǒng)分為兩個(gè)或者三個(gè)組成部分，詳細(xì)說明如下:(1)系統(tǒng)監(jiān)控層:這層設(shè)備可以根據(jù)實(shí)際情況來決定是否需要配備，即可以是用戶自行配備，也可以是讓供應(yīng)商來提供。它主要包括打印機(jī)和操作員工作站等設(shè)備，一般都掛在工業(yè)以太網(wǎng)之上［2］;(2)控制層:與監(jiān)控層有很大的區(qū)別，這層的設(shè)備都與現(xiàn)場控制總線相連接，集中在一起后安裝在配套的控制箱柜中，本層設(shè)備主要包括HMI人機(jī)界面、PLC、閥島、變頻器等;(3)儀表執(zhí)行器層:即通常所說的機(jī)械和電氣，因此這層組成部分往往與設(shè)備的機(jī)械部件一同安裝。國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中明確說明:藥品的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都需要進(jìn)行GMP驗(yàn)證和確認(rèn)，譬如藥品工藝、藥品生產(chǎn)設(shè)備、甚至關(guān)系到藥品生產(chǎn)質(zhì)量的系統(tǒng)等都需要做好驗(yàn)證工作，并且這兩項(xiàng)工作要在合適的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行［3］。為了落實(shí)這一管理規(guī)范，筆者將以無菌配液系統(tǒng)為例來深刻分析制造設(shè)備中的自動(dòng)化系統(tǒng)，并結(jié)合GAMP5和驗(yàn)證“V”模型程序，講述如何規(guī)范地驗(yàn)證自動(dòng)化系統(tǒng)。

1制藥裝備中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的檢驗(yàn)

制藥行業(yè)需要有藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管，這樣藥品的質(zhì)量才能有安全保證。為此，國內(nèi)外的醫(yī)藥組織和藥監(jiān)機(jī)構(gòu)都提出了相關(guān)藥品生產(chǎn)方面的質(zhì)量管理規(guī)范，也就是常說的GMP［5］。GAMP指南是由國際藥物工程協(xié)會(huì)制定的，得到了制藥行業(yè)比較廣泛的認(rèn)可，基本上計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)(包含自動(dòng)化系統(tǒng))的驗(yàn)證活動(dòng)都以此為基準(zhǔn)進(jìn)行。GAMP5是GAMP指南的第五個(gè)版本，它的顯著特征在于將計(jì)算機(jī)活動(dòng)的范圍大大擴(kuò)展，從只重視自動(dòng)化系統(tǒng)發(fā)展到整個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng);檢驗(yàn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)要以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)進(jìn)行，同時(shí)重視生命周期的高效性和靈活性;并且供應(yīng)商在系統(tǒng)驗(yàn)證的過程中是非常關(guān)鍵的角色，在系統(tǒng)的生命周期中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用［6］。在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)從開始形成概念到系統(tǒng)停止工作的整個(gè)生命周期中，GAMP一般使用V型模型的工作方式，V型驗(yàn)證模型被GAMP5劃分為兩個(gè)階段:規(guī)范與驗(yàn)證［7］。驗(yàn)證活動(dòng)的內(nèi)容不是固定不變的，它可以依據(jù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的不同分類和所具有的不同特性，適當(dāng)增加或減少內(nèi)容。就目前而言，制藥裝置自動(dòng)化系統(tǒng)的軟件主要分為定制軟件和可配置軟件［8］。

2無菌配液系統(tǒng)的自動(dòng)化檢驗(yàn)

無菌配液系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上是一種制藥裝備，在制劑藥生產(chǎn)線上得到了廣泛應(yīng)用，在各個(gè)環(huán)節(jié)譬如在線清洗和滅菌、工藝生產(chǎn)等都需要利用自動(dòng)化系統(tǒng)來控制。不僅如此，自動(dòng)化系統(tǒng)還能實(shí)現(xiàn)監(jiān)測系統(tǒng)、跟蹤參數(shù)、發(fā)出報(bào)警信號(hào)、記錄數(shù)據(jù)、連鎖控制等功能［10］。接下來筆者將以具體的無菌配液系統(tǒng)作為實(shí)例，簡要闡述用于制藥過程的自動(dòng)化系統(tǒng)是如何驗(yàn)證的。

2.1無菌配液系統(tǒng)及其驗(yàn)證的架構(gòu)該無菌配液自動(dòng)化系統(tǒng)控制層的控制器采用西門子300系列PLC、現(xiàn)場HMI觸摸屏和遠(yuǎn)程I/O站，監(jiān)控層配有1臺(tái)PC上位機(jī)和1臺(tái)打印機(jī)。稱重系統(tǒng)則配置在儀表設(shè)備層。

2.2計(jì)劃驗(yàn)證階段依照GAMP5對(duì)于可增減生命周期和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)規(guī)定，在計(jì)劃階段內(nèi)，需要先將系統(tǒng)的軟件和硬件分類，根據(jù)不同的類別制定相應(yīng)的驗(yàn)證方式。根據(jù)軟件分類能夠了解:PLC用戶程序模塊是一種5類軟件，因此驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)圖1所示應(yīng)用軟件的方式進(jìn)行。

2.3規(guī)范驗(yàn)證階段

2.3.1用戶需求從多個(gè)不同的角度來看，系統(tǒng)的用戶需求是十分重要的，它是控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證活動(dòng)的基本根據(jù)，有利于對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行準(zhǔn)確的供應(yīng)商評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并加強(qiáng)對(duì)工藝流程的理解［12］。

2.3.2功能規(guī)范在明確了解用戶需求之后，要對(duì)系統(tǒng)的功能要求進(jìn)行深刻分析，從而制定合理實(shí)用的功能規(guī)范。在制定的功能規(guī)范中，要有對(duì)系統(tǒng)具體功能要求的準(zhǔn)確敘述，并能夠運(yùn)用到設(shè)計(jì)和功能測試中去，以上都是根據(jù)用戶需求規(guī)范而進(jìn)行的。當(dāng)需要詳細(xì)描述工藝控制中不同步驟的相應(yīng)功能時(shí)，我們可以采用順控偽代碼或是用程序流程圖來表示，讓不同的步驟對(duì)應(yīng)不同的軟件模塊［13］。

2.3.3設(shè)計(jì)規(guī)范(1)硬件設(shè)計(jì)硬件設(shè)計(jì)主要是從網(wǎng)絡(luò)、控制系統(tǒng)、操作界面三個(gè)不同的方面來著手進(jìn)行，其設(shè)計(jì)規(guī)范是針對(duì)系統(tǒng)中的所有控制設(shè)備而進(jìn)行定義的。(2)軟件設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)的內(nèi)容可分為以下幾類:PC軟件、PLC軟件、數(shù)據(jù)處理軟件和HMI軟件［14］。它建立在功能規(guī)范之上，并對(duì)系統(tǒng)的軟件和控制架構(gòu)做了準(zhǔn)確的定義。(3)控制功能的軟件設(shè)計(jì)在所有的自動(dòng)化系統(tǒng)中，擁有不同功能的軟件模塊，它的定義和編程都是在特定功能設(shè)計(jì)規(guī)范下進(jìn)行的。這些軟件模塊的設(shè)計(jì)規(guī)范包含著許多方面的內(nèi)容:模塊的定義、接入、功能、組態(tài)、處理錯(cuò)誤和編碼環(huán)境等。另外，在模塊的變量設(shè)置方面也有些相應(yīng)的設(shè)計(jì)規(guī)范。

2.3.4驗(yàn)證配置和編碼階段在進(jìn)行編碼和建立自動(dòng)化系統(tǒng)的同時(shí)，還要建立軟硬件生成的具體流程。使用的開發(fā)工具、代碼標(biāo)準(zhǔn)、版本控制、注釋與命名等需要包含在所生成的流程之中。組態(tài)管理和版本控制在處于編程階段時(shí)，通過自帶的版本控制工具，能夠按照標(biāo)準(zhǔn)流程和軟件開發(fā)的管理規(guī)范來進(jìn)行。在設(shè)計(jì)程序時(shí)，如果使用文本之類的語言，就要面對(duì)嚴(yán)格的代碼審核，為了防止無法通過代碼審核，可以多使用圖形化編程的方法。比較普遍的代碼審核方法有:識(shí)別可追蹤性、可維護(hù)性、可靠性、并移除死代碼、進(jìn)行錯(cuò)誤校正等［15］。軟件的開發(fā)測試一般在軟件得到代碼審核的批準(zhǔn)同意之后進(jìn)行，其開發(fā)測試也有相應(yīng)的測試規(guī)范，需要嚴(yán)格遵守。

2.3.5驗(yàn)證的確認(rèn)階段確認(rèn)階段是由兩個(gè)階段組成，即安裝確認(rèn)階段和運(yùn)行確認(rèn)階段。不僅如此，針對(duì)各位用戶的具體需求，在系統(tǒng)正式投入運(yùn)行前，有時(shí)還需要進(jìn)行性能確認(rèn)。系統(tǒng)在安裝時(shí)，要按照系統(tǒng)軟件和硬件設(shè)計(jì)規(guī)范中對(duì)安裝過程的規(guī)定，充分利用各種檢測手段，確保系統(tǒng)設(shè)備配置和軟件、硬件安裝的正確性，這就是安裝確認(rèn)。運(yùn)行確認(rèn)則是指系統(tǒng)在投入運(yùn)行階段要根據(jù)相關(guān)功能規(guī)范，對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)試和試運(yùn)行，從而分析系統(tǒng)和其各項(xiàng)設(shè)備是否達(dá)到了用戶對(duì)系統(tǒng)的功能性要求［16］。

2.3.6驗(yàn)證的報(bào)告階段在系統(tǒng)的安裝和運(yùn)行都確認(rèn)無誤以后，設(shè)備供應(yīng)商便能夠做出總結(jié)報(bào)告，通過回憶驗(yàn)證計(jì)劃的全過程，發(fā)表最終的驗(yàn)證報(bào)告并將清單移交。

2.3.7風(fēng)險(xiǎn)管理根據(jù)ICH:Q9和ISPE的GAMP相關(guān)的基本理念和規(guī)定，以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的理念方法非常重要，貫穿了驗(yàn)證生命周期的全過程［17］。

3結(jié)束語

總結(jié)來說，之所以要驗(yàn)證制藥設(shè)備的自動(dòng)化系統(tǒng)，是為了使藥品的生產(chǎn)制造設(shè)備能夠達(dá)到法規(guī)的要求，從而提高所生產(chǎn)藥品的安全品質(zhì)。我們以無菌配液系統(tǒng)為例，將GAMP5作為編程組態(tài)和調(diào)試的基本指南，根據(jù)V型驗(yàn)證模型進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。在整個(gè)過程中既遵循了相關(guān)法規(guī)的要求，也成功地把符合GAMP5的自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法應(yīng)用到實(shí)際生活中。

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作者：周曉華 單位：西安醫(yī)學(xué)院信息技術(shù)處