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《國際檢驗醫學雜志》2014年第十二期

1IAA對臨床的影響

1.1胰島素抵抗／低血糖長期接受胰島素治療產生的IAA，往往會導致胰島素抵抗或低血糖癥。嚴重的胰島素抵抗是指持續2d以上，胰島素日需求量超過200U，主要表現為高血糖癥，包括酮癥酸中毒和高滲性昏迷［3，15］。而由IAA導致的低血糖癥尚未引起足夠重視，故常呈隱性發病，且病因難尋。胰島素治療產生的IAA是低親和力／高容積型，當大量胰島素分子和IAA結合時，會引起明顯的胰島素抵抗，引發高血糖癥；而當大量胰島素分子和IAA解離時，游離胰島素迅速增加，引發低血糖癥。夜間低血糖并日間高血糖的病例時有報道，日間胰島素結合引起胰島素抵抗和夜間胰島素解離引起低血糖的原因仍不明，可能與夜間血液酸度增加，促進胰島素和IAA的解離以及夜間禁食有關，還可能和遺傳因素有關。盡管有研究認為高水平的IAA與胰島素抵抗和低血糖有關，但大樣本研究卻無法證實IAA與其發生率的關系［1］。所以IAA是否能引起胰島素抵抗和低血糖癥還有待進一步研究。

1.2胰島素過敏是指接受胰島素治療的患者對胰島素分子和（或）其添加成分產生的過敏反應，由抗胰島素IgE抗體和胰島素結合引起。目前，接受胰島素或胰島素類似物治療的患者中胰島素過敏的發生率約為2％，其中1／3以下的過敏反應與胰島素制劑中的胰島素分子相關，其他的則與制劑雜質或添加成分相關。胰島素過敏包括局部過敏和全身過敏；其引起的免疫反應包括體液免疫和細胞免疫；病理類型包括Ⅰ型（速發型）、Ⅲ型（免疫復合物型）和Ⅳ型（遲發型）變態反應。大多數胰島素過敏患者屬于Ⅰ型或Ⅳ型變態反應，過敏癥狀主要局限于皮膚，且有自限性，患者往往在繼續使用原來胰島素的過程中癥狀會緩解或消失；而有全身過敏反應的患者，其血糖往往難以控制，嚴重的全身性過敏反應甚至可能危及患者生命。

1.3脂肪萎縮胰島素注射能引起注射部位的脂肪萎縮，通過免疫熒光法能測出注射部位有抗原－抗體復合物異常聚集，這是引起脂肪萎縮的最主要原因，此反應在注射胰島素第3～6個月時最明顯。報道稱10％～55％使用純度不高的動物胰島素治療的糖尿病患者會出現脂肪萎縮，現在由于人胰島素的廣泛使用，脂肪萎縮已經很少發生了。Wang等［20］研究表明，組織細胞吞噬胰島素引起早期脂肪萎縮，胰島素／IAA復合物對皮下巨噬細胞的激活可以引發初始的免疫反應。這是目前極少能提供明確證據證實胰島素參與脂肪萎縮形成的報道。

1.4淀粉樣變醫源性胰島素注射可引起局部淀粉樣變，即在反復注射部位形成的結節狀沉淀物，此沉淀物是由B折疊的異常蛋白在皮下聚集形成，其組織學特征是由嗜酸性非晶體組織和漿細胞構成，而后者被認為是淀粉樣蛋白原［21］。而Yumlu等［22］發現淀粉樣腫塊主要組成成分是胰島素。各種胰島素注射引起的局部淀粉樣變病例時有報道［。Kudo－Wa－tanuki等［25］還報道了1例胰島素注射引起的淀粉樣變并黑棘皮癥的病例。這些淀粉樣瘤會不規律的釋放胰島素，所以一些人往往患有脆性糖尿病。

1.5妊娠IAA引起的妊娠相關危險尚不清楚，目前的研究主要報道母體IAA與新生兒低血糖和新生兒體質量之間的關系，存在2種主要的學說：第1種認為，母體IAA會干擾胎兒體內胰島素的作用，造成胎兒代償性高胰島素血癥，結果引起新生兒低血糖及體質量的增加；第二種認為，胰島素通過與IAA形成復合物轉運到胎兒體內，后解離出有生物活性的胰島素，影響胎兒血糖及體質量。但是研究表明IAA與新生兒體質量及新生兒低血糖之間并沒有明顯關系［1］。另有研究表明，母體外源性胰島素抗體傳播給胎兒并不會影響新生兒糖尿病的發病率。

2IAA的檢測

對使用胰島素引起的并發癥來說，階梯式的診斷方法對其確診及后續治療是很重要的。診斷包括以下幾個步驟：

2.1皮膚試驗皮膚試驗是診斷胰島素過敏的金標準，且能判斷過敏反應的類型。皮膚試驗包括皮膚點刺試驗及皮內試驗。一般來說，最初應采用皮膚點刺試驗，以防發生嚴重的反應，若接受該試驗的患者在15min內出現皮損則可診斷為Ⅰ型超敏反應。皮內試驗比皮膚點刺試驗更靈敏，故常用于胰島素過敏的確診。若接受該試驗的患者在60min內出現皮損則可確診為Ⅰ型超敏反應，若在12h或48h出現皮損則分別確診為Ⅲ型或Ⅳ型超敏反應。試驗使用組胺（0．01％）和氯化鈉（0．9％）分別作為陽性對照和陰性對照，患者接受此試驗前應停用組胺類藥物至少3d［5，19，28］。

2.2IAA定量外源性胰島素能引起免疫系統產生IgG、IgE以及少量IgA、IgM和IgD類抗體，其中IgG和IgE類抗體臨床意義較大。通常采用克里斯琴森放射免疫電泳法來測定IgG型IAA水平，此法測定的正常值小于0．01mU／mL；而IgE型胰島素抗體的測定使用CAP－SYSTEM法，其正常值小于0．35kU／L［5］。

2.3時間依賴性結合／解離分析測定出了IAA的量，還需分析胰島素與IAA的結合力以及胰島素／IAA復合物解離的時間依賴性，以推測其與臨床癥狀的關系。先用甲基纖維素吸附游離的胰島素，再以離心的方式將胰島素／IAA復合物與游離胰島素分離，分別計算其量，從而確定與IAA結合的胰島素的初始百分比。隨后用同樣的方法在不同的時間點（30、60、90、120、240min）測定，以確定胰島素／IAA復合物解離的時間依賴性。如此，可以測定隨時間改變胰島素與IAA結合及解離的情況，以證實IAA與臨床癥狀的關系以及保證治療的有效性［5］。

2.4IAA的測定目前對于IAA的測定主要有2種方法，即反向線性雜交（RLB）法和ELISA法，RLB法比ELISA法敏感性更高，且對于兩法測定IAA均陽性的患者，RLB法比ELISA法能更好地預測受試者罹患糖尿病的風險，所以目前大多數實驗室使用RLB測定IAA濃度。由于患者體內內源性IAA比外源性IAA濃度低很多，目前還沒有確切的方法對內源性IAA進行測量，所以還需要進一步改進和驗證測量方法，提高其敏感性，以精確測量內源性IAA的濃度。

3治療

3.1停用胰島素或合并使用口服降糖藥停用胰島素2周到1個月IAA逐漸減少，1年后IAA可消失，完全消失則至少需要2年時間。磺脲類降糖藥可刺激B細胞產生胰島素或使抗體與胰島素結合能力減弱；雙胍類降糖藥可增強胰島素的作用，并能促進胰島素／IAA復合物解離。GLP－1受體激動劑有強大的促胰島素分泌作用，特別是與磺酰脲類藥物聯合使用時，是高IAA水平糖尿病有效的治療措施。

3.2換用純度高抗原性低的胰島素胰島素治療后高IAA水平的患者，可以將動物胰島素或人胰島素更換為人胰島素或胰島素類似物；胰島素類似物之間的更換也能降低IAA水平［29］。雖然前一種胰島素治療產生的IAA能與更換后的胰島素產生交叉反應，但只是部分性的，所以更換胰島素對高IAA水平糖尿病的治療有一定療效。

3.3類固醇和免疫抑制劑高IAA水平的患者，使用大劑量類固醇激素治療能顯著降低血IAA水平。應用糖皮質激素的有效率達75％，2～3周內胰島素用量可明顯減少，可能糖皮質激素可以抑制IAA產生，促進胰島素抗體免疫復合物解離，或使抗體復合物清除增快。而免疫抑制劑（如環磷酰胺和霉酚酸酯）能特異性的抑制T、B細胞產生，從而減少IAA的產生。

3.4血漿置換血漿置換能清除患者循環中的抗體、補體、細胞因子、自身抗體、免疫復合物及可溶性黏附因子，故此法對清除胰島素治療產生的IAA同樣有效。高IAA水平患者經過血漿置換及免疫抑制治療后，體內IAA水平明顯下降，血糖亦得到良好的控制。

4小結

隨著胰島素制劑純度的提高及人胰島素的廣泛使用，外源性胰島素導致的IAA日趨減少，但嚴重的并發癥甚至會危及患者生命，故正確的診斷及有效的治療顯得尤為重要。通過皮膚試驗、IAA定量、時間依賴性的結合／解離分析等檢測明確診斷后，通過綜合評估，合理選用口服降糖藥、更換胰島素制劑、使用類固醇激素或免疫抑制劑、進行血漿置換等治療，多數IAA增多能得到有效治療。

作者：陳程李雙慶單位：華西醫院全科醫學科