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【摘要】目的探討原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（PHPT）的臨床特征，提高臨床醫(yī)生對PHPT的重視。方法回顧性選取2008—2015年北京醫(yī)院內(nèi)分泌科、普通外科病房、骨質(zhì)疏松癥門診確診的PHPT患者687例，根據(jù)血鈣（SCa）水平分組，SCa>2.54mmol/L者作為1組（348例），SCa為2.03~2.54mmol/L者作為2組（339例）；根據(jù)年齡分組，≤49歲為A組（87例），50~59歲為B組（181例），60~69歲為C組（177例），≥70歲為D組（242例）；根據(jù)超聲檢查結(jié)果將患者分為腺瘤組（320例）、腺癌組（8例）、其他病變組（12例）、未發(fā)現(xiàn)病變組（345例）。收集一般資料、合并癥、甲狀旁腺病變切除手術(shù)情況，檢查甲狀旁腺病變情況，檢測甲狀旁腺激素（PTH）、SCa、血磷（SP）、血肌酐（Scr）、堿性磷酸酶（ALP）、空腹血糖（FPG）、尿鈣（UCa）、尿磷（UP）。結(jié)果1組骨質(zhì)疏松癥所占比例低于2組，甲狀旁腺病變切除手術(shù)、腺瘤、腺癌所占比例均高于2組（P<0.05）。B組骨折所占比例低于A組（P<0.05）；C組骨質(zhì)疏松癥所占比例高于A組（P<0.05）；C、D組甲狀旁腺病變切除手術(shù)所占比例低于B組，腺瘤所占比例均低于A、B組（P<0.05）；D組男性、骨折所占比例均高于B、C組（P<0.05）。腺瘤組年齡、骨質(zhì)疏松癥所占比例、SP、Scr水平均低于未發(fā)現(xiàn)病變組，骨折所占比例、SCa均高于未發(fā)現(xiàn)病變組（P<0.05）；腺癌組年齡、SP均低于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，手術(shù)、腎結(jié)石所占比例均高于未發(fā)現(xiàn)病變組，SCa高于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組（P<0.05）；其他病變組腎結(jié)石所占比例、SCa均高于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，手術(shù)所占比例高于未發(fā)現(xiàn)病變組，骨質(zhì)疏松癥所占比例低于未發(fā)現(xiàn)病變組（P<0.05）。多因素Logisitic回歸分析顯示，年齡、手術(shù)、PTH、SCa、SP是PHPT患者甲狀旁腺病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論P(yáng)HPT以甲狀旁腺瘤最常見，但無病變的PHPT病例逐漸增多，臨床醫(yī)師需提高對PHPT的認(rèn)識，常規(guī)檢測PTH、SCa及頸部超聲，盡早明確病因。

【關(guān)鍵詞】甲狀旁腺功能亢進(jìn)，原發(fā)性；甲狀旁腺腫瘤；疾病特征

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（primaryhyperparathyroidism，PHPT）是由于甲狀旁腺自身病變（腺瘤、增生、癌）引起甲狀旁腺激素（parathyroid，PTH）合成及分泌過多，導(dǎo)致血鈣（SCa）、血磷（SP）代謝異常的疾病。PHPT的臨床表現(xiàn)各異、輕重不一，大部分發(fā)病時(shí)無癥狀或癥狀無特異性，從而導(dǎo)致病程不明確，直至出現(xiàn)骨折、泌尿系結(jié)石、急性胰腺炎、高鈣危象等癥狀時(shí)才被確診，延誤診斷的病例時(shí)有報(bào)道。國內(nèi)尚缺少PHPT流行病學(xué)的資料，大樣本病例報(bào)道也很少見，近年臨床診治的PHPT病例有增加趨勢，但查體無癥狀或僅PTH、SCa升高而未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變的病例增加，提示早期輕癥病例增加，同時(shí)增加了PHPT臨床診治的難度。本文回顧了北京醫(yī)院診治的687例PHPT患者的臨床資料，對PHPT的臨床特征進(jìn)行分析，以期提高臨床對PHPT的認(rèn)識，做到早診斷、早治療、長期醫(yī)學(xué)觀察，避免晚期重癥及嚴(yán)重靶器官損害。

1對象和方法

1.1研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥診療指南［1］，PTH>7.27pmol/L，SCa≥2.03mmol/L，SP<0.92mmol/L，結(jié)合臨床癥狀診斷為PHPT；排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能不全、多發(fā)性骨髓瘤，可疑病例行同位素骨掃描排除骨腫瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤?；仡櫺赃x取2008—2015年北京醫(yī)院內(nèi)分泌科、普通外科病房、骨質(zhì)疏松癥門診確診的PHPT患者687例。

1.2研究方法

從患者病歷中收集一般資料（包括性別、年齡等）、合并癥〔骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、甲狀腺結(jié)節(jié)、腎結(jié)石、骨折、痛風(fēng)、甲狀腺功能減低癥、甲狀腺癌、急性胰腺炎、胸腺瘤、腎上腺瘤、垂體瘤、高鈣危象導(dǎo)致急性腎功能不全、多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（MEN-1）等〕、甲狀旁腺病變切除手術(shù)情況。所有患者采用PHILIPS-IU22、PHILIPSHD11XE彩色多普勒超聲儀行頸部B超檢查（探頭L12-5），188例患者采用SienensSymbiaE、SienensSymbiaT16CT儀行99m鍀-甲氧基異丁基異腈（MIBI）雙時(shí)相顯像，5例患者采用DiscoveryHD750CT儀行CT檢查，2例患者采用Achieva3.0TPHILIPS多源發(fā)射磁共振行磁共振成像，檢查甲狀旁腺病變〔腺瘤、腺癌、其他（囊腫、出血及鈣化、增生等）〕。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查

患者空腹12h以上，于次日抽取外周靜脈血5ml，采用841型離心機(jī)（日本久保田株式會社）以2280g/min離心5min，留取血清，采用PTH1-84化學(xué)發(fā)光儀（美國DPC公司）檢測PTH，采用甲基二甲苯酚藍(lán)（日本和光株式會社）檢測SCa、SP、血肌酐（Scr）、堿性磷酸酶（ALP）、空腹血糖（FPG）。留取24h尿液，采用AU5421全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測尿鈣（UCa）、尿磷（UP）。

1.4分組

根據(jù)SCa水平分組，SCa>2.54mmol/L者作為1組（348例），SCa為2.03~2.54mmol/L者作為2組（339例）；根據(jù)年齡分組，≤49歲為A組（87例），50~59歲為B組（181例），60~69歲為C組（177例）；≥70歲為D組（242例）；根據(jù)超聲檢查結(jié)果將患者分為腺瘤組（320例）、腺癌組（8例）、其他病變組（12例）、未發(fā)現(xiàn)病變組（345例）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用單因素Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析PHPT患者甲狀旁腺病變的影響因素。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基本資料

687例PHPT患者中，男240例（34.9%），女447例（65.1%）；年齡25~96歲，平均年齡（63.9±14.2）歲；合并癥：骨質(zhì)疏松癥220例（32.0%），糖尿病191例（27.8%），甲狀腺結(jié)節(jié)85例（12.4%），腎結(jié)石63例（9.2%），其中13例為雙側(cè)腎結(jié)石，骨折41例（6.0%），痛風(fēng)35例（5.1%），甲狀腺功能減低癥23例（3.3%），甲狀腺癌8例（1.2%），急性胰腺炎6例（0.9%），胸腺瘤5例（0.7%），腎上腺瘤4例（0.5%），垂體瘤4例（0.5%），高鈣危象導(dǎo)致急性腎功能不全3例（0.4%），MEN-12例（0.3%）；手術(shù)情況：103例行甲狀旁腺病變切除手術(shù)，占甲狀旁腺病變患者的30.1%；甲狀旁腺病變：腺瘤320例（46.6%），腺癌8例（1.2%），囊腫、出血及鈣化12例（1.8%），增生2例（0.3%），未發(fā)現(xiàn)病變345例（50.2%）；實(shí)驗(yàn)室檢查：PTH為11.60（8.51，16.80）pmol/L（參考范圍為1.05~7.27pmol/L），SCa為（2.60±0.33）mmol/L（參考范圍為2.03~2.54mmol/L），SP為（0.96±0.22）mmol/L（參考范圍為0.92~1.62mmol/L），Scr為（74.0±27.7）μmol/L（參考范圍為59.0~104.0μmol/L），ALP為67（84，108）u/L（參考范圍為30~120u/L），F(xiàn)PG為（6.25±1.41）mmol/L（參考范圍為3.90~6.10mmol/L），UCa為5.2（7.3，9.0）mmol/24h（參考范圍為2.5~7.5mmol/24h），UP為15.9（20.5，24.6）mmol/24h（參考范圍為16.1~42.0mmol/24h）。

2.2不同SCa水平患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較

1組與2組腎結(jié)石、骨折、其他甲狀旁腺病變所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；1組骨質(zhì)疏松癥所占比例低于2組，手術(shù)、腺瘤、腺癌所占比例均高于2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3不同年齡組患者一般資料與甲狀旁腺病變情況比較

不同年齡組患者的骨質(zhì)疏松癥、腎結(jié)石、腺癌所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不同年齡組患者的性別、骨折、手術(shù)、腺瘤所占比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中，B組骨折所占比例低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；C組骨質(zhì)疏松癥所占比例高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；C、D組手術(shù)所占比例低于B組，腺瘤所占比例均低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D組男性、骨折所占比例均高于B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見表2）。2.3不同甲狀旁腺病變組患者的一般資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較不同甲狀旁腺病變組患者的性別、Scr、FPG、UP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不同甲狀旁腺病變組患者的年齡、手術(shù)、骨折、骨質(zhì)疏松癥、腎結(jié)石所占比例、PTH、SCa、SP、ALP、UCa比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其中，腺瘤組年齡、骨質(zhì)疏松癥所占比例、SP、Scr水平均低于未發(fā)現(xiàn)病變組，骨折所占比例、SCa均高于未發(fā)現(xiàn)病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；腺癌組的年齡、SP均低于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，手術(shù)、腎結(jié)石所占比例均高于未發(fā)現(xiàn)病變組，SCa高于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他病變組腎結(jié)石所占比例、SCa均高于未發(fā)現(xiàn)病變組、腺瘤組，甲狀旁腺病變切除手術(shù)所占比例高于未發(fā)現(xiàn)病變組，骨質(zhì)疏松癥所占比例低于未發(fā)現(xiàn)病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，）。

2.4單因素Logisitic回歸分析

以有無甲狀旁腺病變（賦值：無=1，有=2）為因變量，以性別（賦值：女=1，男=2）、年齡、骨質(zhì)疏松癥（賦值：無=1，有=2）、腎結(jié)石（賦值：無=1，有=2）、骨折（賦值：無=1，有=2）、手術(shù)（賦值：否=1，是=2）、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、FPG、UCa、UP為自變量進(jìn)行單因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、骨質(zhì)疏松癥、腎結(jié)石、骨折、手術(shù)、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、UCa的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見表4）。2.5多因素Logisitic回歸分析以有無甲狀旁腺病變?yōu)橐蜃兞浚阅挲g、骨質(zhì)疏松癥、腎結(jié)石、骨折、手術(shù)、PTH、SCa、SP、Scr、ALP、UCa為自變量進(jìn)行多因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)、PTH、SCa、SP是PHPT患者甲狀旁腺病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05，見表5）。

3討論

PHPT是SCa、SP代謝異常的全身性疾病，甲狀旁腺病理改變導(dǎo)致PTH合成、分泌增多。歐美研究發(fā)現(xiàn)，典型PHPT患病率為女性17.6~48.5/10萬人年，男性7.2~20.9/10萬人年；不典型PHPT患病率為女性12.6~72.2/10萬人年，男性4.0~15.8/10萬人年，PHPT發(fā)病率約為1%［2］。生理環(huán)境中SCa波動范圍很窄，PTH是主要的鈣調(diào)節(jié)激素，長期異常升高的PTH及高鈣血癥可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、骨折、泌尿系結(jié)石、高鈣危象，重癥患者可出現(xiàn)腎功能衰竭、致死性心律失常，部分患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)癥狀，輕型病例和早期病例可完全無癥狀或僅某些生化指標(biāo)異常，由于臨床表現(xiàn)缺少特異性，增加了臨床診治的難度。近年來臨床診治的PHPT病例有增多趨勢，但我國目前缺少關(guān)于PHPT流行病學(xué)的研究資料，同時(shí)大樣本臨床研究也不多見。本文回顧分析北京醫(yī)院診治的PHPT臨床資料，以期提高臨床對PHPT的認(rèn)識，避免晚期重癥病例及致殘性并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，患者平均年齡（63.9±14.2）歲，各年齡組女性多于男性，≥70歲組男性患者比例多于50~59、60~69歲；342例（49.8%）PHPT患者檢測到甲狀旁腺病變，其中320例（46.6%）為甲狀旁腺瘤，腺瘤患者PTH、SCa水平明顯升高，SP水平降低，屬于典型的PHPT。一項(xiàng)249例PHPT患者的研究發(fā)現(xiàn)，女性患者多于男性，46.9%的患者為腺瘤，8%的患者伴有糖尿病，SCa為2.77mmol/L［3］，本研究的性別、SCa水平與之相似，但PTH水平、腺癌比例較低，糖尿病比例較高，可能與本研究部分資料來源于內(nèi)分泌科有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，342例患者有明確的定位診斷，103例（30.1%）行手術(shù)治療，其中甲狀旁腺瘤86例（83.5%），甲狀旁腺癌8例（7.8%），甲狀旁腺囊腫、出血及鈣化、增生9例（8.7%）。手術(shù)切除甲狀旁腺可以有效治療PHPT，使PTH、SCa在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常，長期觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后骨密度逐漸提高，減少了新發(fā)椎體骨折的發(fā)生［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，PHPT患者的PTH升高程度與腫瘤體積相關(guān)，如果PHPT腫瘤體積較大，PTH及SCa水平明顯升高，有明顯高鈣血癥或靶器官損害證據(jù)，應(yīng)建議患者盡早手術(shù)治療［5］。本研究中近半數(shù)PHPT患者未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變，其中，36.8%的患者患有骨質(zhì)疏松癥，6.7%患有腎結(jié)石，屬于骨質(zhì)疏松癥和腎結(jié)石的高危人群，應(yīng)該引起臨床重視。

PHPT缺少定位診斷在臨床上并不少見，原因復(fù)雜，多見于病程早期或輕癥PHPT，是否為PHPT的特殊類型目前尚不清楚。但隨著病程進(jìn)展，部分患者逐漸明確定位診斷，所以對該人群進(jìn)行長期醫(yī)學(xué)觀察很有必要。PHPT與鈣攝入量呈負(fù)相關(guān)［6］，長期鈣及維生素D攝入不足，引起PTH分泌增加，若持續(xù)得不到糾正，則可能進(jìn)展為典型PHPT。本研究未檢測維生素D,有待今后研究進(jìn)一步完善。本研究結(jié)果顯示，UCa為5.2（7.3，9.0）mmol/24h，高于2.5mmol/24h，可以排除維生素D缺乏癥伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、家族型低尿鈣高鈣血癥（FHH）等［7］。甲狀旁腺癌屬于內(nèi)分泌惡性腫瘤，較為少見，術(shù)前診斷存在一定難度。本研究的8例甲狀旁腺癌均為術(shù)后病理診斷。術(shù)前1例超聲診斷為甲狀腺癌，1例MIBI顯象診斷為甲狀腺癌，甚至1例誤診為甲狀腺瘤行甲狀腺穿刺檢查，實(shí)際穿刺為甲狀旁腺組織，但仍導(dǎo)致漏診［8］。本研究中甲狀旁腺增生比例為0.2%，明顯低于王鷗等研究結(jié)果［9］，甲狀旁腺增生與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)鑒別非常重要，本文是回顧性研究，僅收集了資料完整的2例甲狀旁腺增生。本研究中，130例PHPT合并各種內(nèi)分泌代謝疾病，其中甲狀腺結(jié)節(jié)85例，甲狀腺癌8例，胸腺瘤5例，腎上腺瘤4例，垂體瘤4例，MEN-12例。甲狀腺結(jié)節(jié)患者B超檢查頻次高，為發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變提供條件，甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀旁腺腫瘤是否有關(guān)聯(lián)目前尚不清楚［10］。本研究顯示，SCa升高是PHPT患者甲狀旁腺病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SCa作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，使更多患者可以早期診斷。PHPT臨床表現(xiàn)多樣，687例PHPT患者分別以頸部包塊、骨質(zhì)疏松癥、腎結(jié)石、急性胰腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)等，就診于內(nèi)分泌科、普通外科、泌尿外科、骨科、消化科、急診科等，部分輕癥或早期病例無臨床癥狀。PTH及SCa持續(xù)升高，最終導(dǎo)致靶器官損害。臨床醫(yī)生僅憑物理查體不易發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變，所以提高對本病的認(rèn)識，常規(guī)檢測SCa、PTH及頸部超聲，有利于盡早明確病因。對于SCa正常或未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變的患者，長期醫(yī)學(xué)觀察，合理補(bǔ)充鈣及維生素D，糾正異常的甲狀旁腺功能，避免靶器官損害。

作者：王滟；張勁松；繆剛；李淼；周雁；張麗娜