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《南方醫科大學學報》2016年第二期

摘要：

目的分析前列腺癌骨轉移病人多種臨床因素與骨轉移的相關性，探索前列腺癌病人骨轉移的預測因素。方法采用組間對照研究、單因素相關性分析及多因素Logistic回歸分析等統計學方法，對45例前列腺癌骨轉移病例和同期35例前列腺癌無骨轉移病例的年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達及ki-67表達進行分析，探索上述指標與前列腺癌骨轉移的關系及對骨轉移診斷的預測價值。結果在各指標組間對照比較中，骨轉移組的各項指標均明顯高于非骨轉移組，差異有統計學意義（P<0.05）。在單因素相關分析中，年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、AR表達及Ki-67表達等與骨轉移均有相關性（P<0.05）。在多因素Logistic回歸分析中，年齡、ALP、ESR、Ki-67表達等指標不是骨轉移的獨立相關性因素（P>0.05）。PSA、Gleason評分及AR表達是骨轉移的獨立性因素，P值分別是0.008、0.013、0.005，OR（95%CI）分別是1.005（1.001，1.009）、5.356（1.431，20.039）、18.594（2.460，140.524）。PSA、Gleason評分及AR表達的cutoff值分別是67.1ng/mL、7.5、2.5，靈敏度分別是55.6%、75.6%、84.0%，特異度分別是97.1%、82.9%、91.4%。結論血PSA、前列腺癌組織Gleason評分及雄激素受體陽性表達程度是前列腺癌骨轉移的預測因素，年齡、ALP、PSA、ESR、ki-67表達等指標并不能準確預測骨轉移的發生。

關鍵詞：

前列腺癌；骨轉移；預測因素

前列腺癌在歐美等發達國家老年男性中是常見的惡性腫瘤中排第2位，目前在美國前列腺癌的發病率排名已超過肺癌的發病率，成為第1位危害男性健康的腫瘤［1-2］。在我國，前列腺癌的發病率正以迅猛之勢逐年遞增［3］。前列腺癌容易發展成遠處轉移，尤其是骨轉移最為常見，國外的臨床研究發現在轉移性前列腺癌病人中，骨轉移率高達90%［2］。遺憾的是，目前還沒有系統研究證實能準確預測前列腺癌病人骨轉移的預測因素［2,4］。國內外文獻對前列腺癌患者的年齡、ALP、ESR、Gleason評分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達及ki-67表達等這些指標對骨轉移的預測價值的觀點并不一致［2,4-8］。故此，我們通過回顧80例前列腺癌患者的病史資料，觀察年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達及ki-67表達與前列腺癌骨轉移之間的關系，以探討這些指標對中國前列腺癌病人骨轉移的預測價值。

1材料和方法

1.1材料回顧分析2012年1月~2014年12月在我院初診80例前列腺癌病人，年齡54~93歲，基本情況詳見表1、2。納入研究標準：（1）經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢或手術所取得的前列腺組織病理證實是前列腺腺癌；（2）全身核素骨顯像檢查（ECT）提示有骨轉移；（3）均是初診病例，均未接受化療、放療或激素治療；（4）排除其他惡性腫瘤所導致的骨轉移。根據ECT是否有骨轉移將80例前列腺癌病例分為骨轉移組45例、無骨轉移組35例。觀察指標：年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、病理免疫組化中的AR陽性程度及Ki-67百分率。

1.2雄激素受體（AR）表達及Ki-67表達的半定量法評分標準雄激素受體（AR）抗體購自中國北京中杉公司，兔單克隆抗體，克隆號EP120，批號14620206。Ki-67抗體購自羅氏公司，兔單克隆抗體，克隆號30-9，批號E10075。采用免疫組化二步法檢測。所有80例前列腺癌患者取前列腺癌細胞主要評分類型的病理切片，根據本院病理科醫生的評定習慣：雄激素受體（AR）半定量法評分標準根據著色面積分為0%~5%（陰性表達、-、以0表示），5%~25%（弱陽性表達、+、以1表示），25%~50%（中度陽性表達、++、以2表示）和50%以上（強陽性表達、+++、以3表示）。Ki-67的評分以具體的百分數表示。對照標準：（1）陰性對照標準：以非免疫抗體作為陰性對照；（2）陽性對照標準：前列腺細胞內可見棕黃色顆粒。

1.3統計學處理應用SPSS17.0軟件，所有數據均用均數±標準差表示，組間均數比較采用t檢驗，并采用單因素相關分析及多因素Logistic回歸分析，P<0.05差異有統計學意義。

2結果

2.1年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、AR表達、Ki-67表達的組間比較年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、AR表達、Ki-67表達與前列腺癌骨轉移的相關性有統計學意義，見表3。

2.2單因素相關分析與多因素Logistic回歸分析（表4）單因素相關分析結果提示年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、AR表達、KI-67表達與前列腺癌骨轉移均存在相關性（P<0.05），多因素Logistic回歸分析結果提示只有PSA、Gleason評分、AR表達程度與骨轉移獨立相關（P<0.05）。2.3PSA、Gleason評分、AR表達程度與骨轉移的ROC曲線、cutoff值及靈敏度、特異度（圖1、表5）其中PSA、Gleason評分、AR表達程度的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.716、0.792、0.894，這3個指標的曲線下面積中PSA最小，AR表達程度最大。

3討論

歐美等發達國家有較完善的醫療體系，能及時發現前列腺癌早期病人。在中國，由于醫療保險制度正在不斷完善及病人本身醫療健康體檢意識較薄弱，很多中國前列腺癌病人來就診是已經是晚期，出現骨轉移等情況，本組前列腺癌病人中發生骨轉移的例數多于未發生骨轉移的病例數。當前列腺癌轉移到骨時可引起骨相關并發癥，如轉移部位的骨痛，骨質明顯變脆，發生骨質疏松，嚴重導致病理性骨折以及椎體塌陷或者腫瘤直接侵犯引起脊髓壓迫癥狀，對前列腺癌患者的生活質量產生重要影響［2-4］，所以對于早期的初診前列腺癌患者如何評估是否出現骨轉移，從而采取相應治療措施以提高前列腺癌患者的總生存率及改善和推遲骨相關事件的發生是至關重要的。在前列腺癌病人尚未行ECT或MR檢查明確骨轉移之前，或者在該類病人ECT或MR檢查未發現骨轉移之后，有沒有一些臨床上常用指標可以預測骨轉移的發生，以方便及時發現骨轉移的發生并及時治療，提高該類病人的生活質量、減少骨折等并發癥的發生等方面，具有較大的臨床研究價值。血清中PSA的檢測為前列腺癌的早期發現與診斷提供了極為良好的方法。目前，PSA仍然是前列腺癌監測的一線檢查，一直是臨床醫生診斷前列腺癌患者的主要參考指標之一，有研究提示當PSA>100ng/mL時，發生骨轉移概率預計高達41.4%~79.9%，PSA<20ng/mL時骨轉移幾率小［9-12］。

本研究前列腺癌骨轉移組PSA值平均為241.5±62.84μg/mL，同無轉移組比較差異有統計學意義。我們數據的相關性分析及回歸性分析均表明PSA是前列腺癌骨轉移的獨立相關性因素，對骨轉移的發生有預測作用。此外，我們的數據提示PSA的cutoff值是67.1ng/mL，即PSA大于67.1ng/mL的前列腺癌病人發生骨轉移的幾率較高，靈敏度是55.6%，特異度是97.1%。Gleason評分系統是目前最常用的前列腺癌分級方法，Gleason評分在臨床上已成為評估腫瘤分期、遠處轉移及腫瘤侵犯的范圍等的有效指標，可應用于預測治療效果，并已成為診斷及制定治療方案與治療效果和預后的主要參考指標之一［13-18］。有研究表明較晚期前列腺癌患者如Gleason評分大于7分，影像學檢查即有局部浸潤或骨掃描陽性，表示即發生骨轉移［18］。本研究數據的相關性分析和回歸性分析均表明Gleason評分是預測前列腺癌骨轉移的獨立性因素，cutoff值是7.5分，靈敏度是75.6%，特異度是82.9%。即提示大多數Gleason評分大于7.5分的前列腺癌病人發生骨轉移。

病理免疫組化中前列腺癌患者雄激素受體（AR）表達有著重要意義，通過評判雄激素受體的表達程度可以預估AR在前列腺癌組織中的分布狀態，對前列腺癌的分型；病情的分級；治療的方法及預后都有指導性作用［7，19-23］。本組研究中前列腺癌骨轉移組雄激素受體表達為2.76±0.10，即（++），比無骨轉移組高，表明雄激素受體在前列腺癌組織中表達廣泛。我們的相關性分析和回歸性分析也表明前列腺癌組織AR表達程度是預測骨轉移的獨立性因素，其cutoff值是2.5。即雄激素受體表達程度越強的前列腺癌病人越容易發生骨轉移。前列腺癌的發生率隨著年齡的增長而增加［9,24］，但是否年齡越大的前列腺癌病人越容易發生骨轉移呢？本組前列腺癌骨轉移病人45例，最小年齡57歲，最大年齡93歲，平均76.28歲；無骨轉移病人35例，最小年齡58歲，最大年齡82歲，平均71.4歲。我們的研究數據顯示前列腺癌骨轉移組病人的年齡明顯高于無發生骨轉移組病人的年齡，差異有統計學意義。但在我們多因素回歸分析中，年齡并不是骨轉移的獨立相關因素，不能說明年齡越大，前列腺癌骨轉移的發生率就越高。ALP是一種廣泛分布于人體骨骼、肝臟、腸、腎和胎盤等組織經肝臟向膽外排出的一種單脂磷酸水解酶，有多種同工酶，有研究認為在除外肝臟病變及骨良性病變后仍可作為一個診斷前列腺癌骨轉移有意義的指標［25-30］。Lorente等［27］研究發現血清ALP水平與骨顯像的結果有非常好的相關性。有研究認為ALP對于治療前的前列腺癌在診斷骨轉移的效能高于PSA，其升高的程度與骨轉移的嚴重程度有相關性［28］。有學者發現認為前列腺癌患者有骨痛并血清ALP>90U/L時提示骨轉移可能［29］。也有研究認為ALP是應用于監測前列腺癌較早的生化指標之一，在骨轉移中能可靠反映成骨活性，前列腺癌骨轉移的診斷可利用ALP的活性升高來判別，但ALP在肝臟和骨骼病變時均可升高，其特異性相對較差［30］。

與上述文獻不同的是，我們的數據并不支持ALP與前列腺癌骨轉移在診斷骨轉移的效能高于PSA。雖然在本研究單因素相關性分析中，ALP與骨轉移有很好的相關性，但ALP并不是骨轉移的獨立性相關因素，可能這是因為有很多種與年齡相關的骨代謝疾病都可以導致ALP的增高，ALP對前列腺癌骨轉移沒有預測價值。目前國內外對血沉是否影響前列腺癌骨轉移情況的研究相對較少，我們的數據提示前列腺癌骨轉移組ESR平均值明顯高于無骨轉移組ESR平均值，差異有統計學意義，但在我們多因素回歸分析中，血沉并不是骨轉移的獨立相關因素。Ki-67作為標記細胞增殖狀態的抗原，陽性說明癌細胞增殖活躍。Ki-67在低分化腺癌組織中的表達較在中高分化腺癌組織的表達明顯升高，表明Ki-67染色陽性程度與組織學分級的相關性。Ki-67陽性腫瘤細胞的分數（Ki-67標記指數）往往與腫瘤的臨床病程相關，對前列腺癌的診斷治療及預后評價有重要的參考價值［8，31］，我們在前列腺癌病人中選取Ki-67指標來觀察其是否與骨轉移相關。本研究數據中Ki-67表達百分率平均值為34.18±3.78%，較無骨轉移組高，提示前列腺癌骨轉移病例較無骨轉移病例的預后差。我們的數據也表明盡管Ki-67與骨轉移有很好的相關性，但其并不是骨轉移的獨立影響因素，并不是預測骨轉移的理想指標。

綜上所述，我們的研究表明年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達及ki-67表達與前列腺癌骨轉移的具有一定的相關性。但是我們的數據也顯示：在多因素Logistic回歸分析結果提示只有PSA、Gleason評分、AR表達程度與骨轉移獨立相關，年齡、ALP、PSA、ESR、ki-67表達等指標并不能準確預測骨轉移的發生。在PSA>67.1ng/mL、Gleason評分>7.5、AR>2.5時，基本可以預測前列腺癌骨轉移，值得引起臨床醫生注意，及時發現骨轉移并及時治療。

作者：陳業輝 聶品 江文 趙仕佳 仉智 林華欣 李淼沅 劉燕青 李鵬麾 朱旭生 單位：廣州醫科大學附屬市一醫院 泌尿外科 核醫學科