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《中國藥物評價雜志》2014年第六期

1法定檢驗結果

183批次樣品均完成了全部檢驗程序，全檢率為100%，合格率為100%。

1.1pH值為4.6～5.9，均符合規定。本次抽取到3批次以上同一規格產品的生產企業共有13家，其產品pH值的相對標準偏差(RSD)計算結果表明，各企業產品的批次間pH值的穩定性差異較大，RSD值最大為7.16%(n=6)，最小為1.05%(n=5)，這些差異的不同可能與各廠滅菌工藝的穩定性不同有關。從各批次樣品的pH值頻數分布來看，pH4.6的頻率最低為2，pH5.3的頻率最高為37。

1.2含量測定183批次樣品維生素B12注射液含量測定經檢驗結果全部符合規定，總的平均含量為97.5%，RSD為2.23%。各企業產品間比較，含量測定結果差異大小不一，RSD在0.21%～3.08%之間。總體而言，各企業產品的含量控制均較好，大部分企業產品的含量RSD＜1.5%，僅兩家企業產品的含量RSD＞2.0%。分析同一生產企業不同規格產品的含量測定結果發現，濃度高的產品含量測定結果均相對偏高，這可能與維生素B12遇堿、強光和高溫不穩定的性質有關。批次間比較，所檢驗的183批次產品中，所有產品含量均小于105%，其中167批次產品含量測定結果在95%～105%范圍內，11批次產品含量測定結果在93%～95%范圍內，而含量測定結果低于93%的產品有5批次，涉及的生產企業有3家，說明被抽樣的多數企業對執行國家標準意識較強，含量控制穩定，能按規定100%投料，少數企業可能存在低限投料的問題或是生產工藝方面存在不利于維生素B12穩定的因素。

1.3其他裝量，可見異物及無菌檢查均為限量檢查，均符合規定。從上述各主要檢驗項目的分析結果可知，各廠家均能較好地控制產品質量。有的廠家個別批次的樣品數據出現較大偏差，但均在安全限度范圍內。就此次評價抽驗的樣品測定結果來看，該注射液的質量較好，安全性較高。

2結果分析

2.1有關物質的研究維生素B12注射液在《中國藥典》［1］、《美國藥典》、《日本藥局方》中均有收載，其含量測定方法均采用紫外分光光度法。由于維生素B12在強堿、光照等條件下易分解，在制劑過程以及運輸、貯藏過程中易產生雜質，紫外分光光度法無法對其控制雜質限量。參照《中國藥典》2010年版二部中原料藥維生素B12有關物質的檢測方法［1］及相關文獻［2，3］建立了維生素B12注射液中有關物質檢測。183批次樣品經檢測其雜質相對含量范圍為0～3.78%，總體平均值為1.10%。雜質相對含量控制在2.00%以內的批次數占總批次數的86.34%，雜質相對含量控制在3.00%以內的批次數占總批次數的98.36%。

2.2建立HPLC法進行含量測定參考《中國藥典》及相關文獻［1-3］，以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-0.028mol•L－1磷酸氫二鈉溶液(26∶74)(用磷酸調pH值至3.5)為流動相;檢測波長為361nm;精密稱取維生素B12對照品10mg，至10mL容量瓶中，加水4mL使溶解，加0.1%氯胺T2mL與0.05mol•L－1鹽酸溶液0.2mL，用水稀釋至刻度，搖勻，放置5min，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為系統適用性試驗溶液。精密量取系統適用性試驗溶液10μL，注入液相色譜儀，系統適用性試驗溶液應出現維生素B12峰與一個降解產物峰(相對保主峰留時間約為1.4倍處)，二者的分離度應大于2.5。183批次樣品按HPLCI法全部進行含量測定，結果發現一批次樣品的含量為84.24%，而UV法測得的含量為91.5%，兩種方法所測含量差異較大。由該樣品的HPLC圖(見圖1)可以看出，樣品色譜圖顯示3個雜質峰，推測兩種方法測得的含量差異可能是雜質峰引起的，因此HPLC法比UV法能更有效地控制產品的含量。其余182批次樣品應用HPLC法測定的含量平均值為97.31%，UV法測定的含量平均值為97.45%，兩者均值經t檢驗，其概率P值為0.123，P＞0.05，因此，可認為兩種含量測定方法檢測的含量平均值無顯著性差異。

2.3拉曼光譜定性分析模型的建立目前，液體制劑的快檢方法短缺，而拉曼光譜技術是透過包裝無損鑒別液體注射劑和靜脈注射液的最好選擇。本文通過計算標準品拉曼光譜與樣品拉曼光譜的相關系數進行定性鑒別，建立了維生素B12注射液的定性模型，建模譜段為200～2800cm－1，預處理方法為基線offset，對28個廠家的135批次樣品進行驗證，當相關系數閾值設為0.8時，正確率達96%。采用同樣的方法采集了1批維生素C注射液的拉曼光譜，用上述模型進行驗證，得到相關系數0.7389，因而可排除其為維生素B12注射液，這彌補了近紅外快檢技術在液體制劑上的應用空白，為液體制劑的快速檢測提供了一個選擇。

2.4細菌內毒素檢查《中國藥典》2010年版二部中維生素B12注射液未收載細菌內毒素檢查項，根據《中國藥典》2010年版二部附錄ⅪE細菌內毒素檢查法中有關要求，用凝膠法檢查維生素B12注射液中細菌內毒素進行系統的方法學驗證，并對全部183批次樣品進行檢查。結果表明維生素B12注射液可適用凝膠法進行細菌內毒素檢查。建議藥典增加維生素B12注射液的細菌內毒素檢查項，規定每mg維生素B12中含內毒素的量應小于400EU。

2.5不溶性微粒的研究靜脈注射劑(溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液)及供靜脈注射用無菌原料藥需檢查不溶性微粒的大小及數量。維生素B12注射液的用法為肌內注射，故按《中國藥典》的要求其檢驗項目中不包含不溶性微粒檢查項。但是考慮到如果肌內注射用注射液中不溶性微粒超標，同樣可引起注射區紅腫熱痛或局部壞死等危害，采用光阻法對28個不同生產廠家的共183批次的維生素B12注射液進行不溶性微粒檢查，并對其中批數≥5的15個生產廠家的共164批次的維生素B12注射液的不溶性微粒檢查結果進行統計學分析，采用SPSS19.0進行卡方檢驗，結果顯示，所有被檢的維生素B12注射液中的不溶性微粒數均低于藥典標準。

3討論

按現行版藥典標準檢驗，全部183批次樣品均檢驗合格，但探索性研究結果表明，其質量標準在有效控制產品質量方面存在問題:①質量標準中含量測定采用紫外分光光度法，方法缺乏專屬性;②未建立有關物質檢查方法，特別是未考慮維生素B12的降解問題;③未建立細菌內毒素檢查方法。兩種含量測定方法———UV法和HPLC法雖無顯著性差異，但HPLC檢出了不合格樣品，考慮方法的專屬性，建議將含量測定方法修訂為HPLC法。本研究中部分廠家抽樣過少，無足夠的數據評價其產品情況，最少的為2批次。建議增加細菌內毒素檢查，保證產品的安全性。

作者：伍小勇張曉丹金麗古卓良卜瑩單位：南京軍區聯勤部藥品儀器檢驗所