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1Ni、Al、V等有害離子的致病機理

金屬的毒性機制或致病機理通常為下列機制中的一種，如切斷生物大分子表現活性必需的功能基；置換人體生物大分子所需金屬離子；改變人體生物分子構成或結構。金屬離子往往依靠改變一些生物大分子如蛋白質、核酸和生物膜的構成或結構而造成損傷。醫用金屬材料中合金元素產生的金屬離子多具有強負電性，易與人體體液內的有機物或無機物質結合形成復雜的有機或無機化合物，其中的一些化合物具有強的毒性，所以一般來說，金屬離子在人體內的允許濃度非常低。金屬離子進入體液后會引發許多生物反應，如血液反應和組織反應等。由于人體血液中血小板、血細胞和蛋白質等帶負電性，因此大量負電性金屬離子的溶出易于引發血栓癥狀。金屬離子在人體內部分組織或體液內的富集會加重其毒性反應。通常Ni離子易富集于血液、滑液和關節囊中，Al、V、Cr和Co在尿液、血液、滑液和關節囊內的濃度都會增加。在人體組織肺內Cr、Al和V離子濃度易于增加，在腎、心臟、肝臟和脾臟內Co和Al易于集聚[7]。在人體內的金屬鹽細胞毒性的強弱按照Co>V>Ni>Cr>Ti>Fe的順序降低，體外實驗結果表明Co、Ni和Cr還有致敏反應和致癌傾向。

超量的Ni離子具有細胞毒性，會導致局部組織刺激反應或組織壞死，甚至會導致呼吸功能障礙和過敏反應，Ni離子也會抑制細胞增殖，存在潛在致癌性。Ni的致病機理仍然存在爭論。研究表明，在人體內二價鎳離子利用Mg2+離子傳輸系統透過細胞膜。二價鎳離子進入細胞后，與細胞質的配合基結合，不會在細胞核內聚集，因此不會引起癌變。但是鎳的化合物可能致癌。鎳的化合物表面電荷為負，溶解性低，更容易被內吞。當鎳化合物顆粒被靶細胞內吞時，在細胞內發生反應，二價鎳離子被釋放，與DNA分子結合，結合的DNA分子若不能正確修復，將致DNA斷裂或突變，從而間接引起致癌。鎳離子會減弱DNA、RNA等酶的活性，減少DNA復制。鎳離子通過降低DNA合成，改變DNA結構，抑制DNA的轉錄和復制，引起DNA和蛋白質交聯以及DNA單鏈斷裂，導致DNA損傷和細胞毒作用[21]。鎳在一些生物化學反應中具有較高的活性，比如氫化和脫氫反應。并且在一些氧化反應中起到催化劑作用。當金屬（Fe、Co、Ni、Cr、Mo、W和Re）和一氧碳化物反應時，形成羥基金屬化合物，以液體、固體或復合化合物形式存在。其中Ni(CO)6和Cr(CO)6化合物不穩定，這些離子對生物體有害。Ni(CO)6在常壓下即可形成，在人體溫度加速發生放熱反應，釋放鎳離子。Ni(CO)6的有害作用與其抑制血紅蛋白與氧的結合能力有關，引起體內缺氧反應。Ni(CO)6分解形成的氯化物也具有毒性。

Al和V都是常用醫用鈦合金Ti6Al4V中的有害元素。在生物體內長期植入的Ti6Al4V合金會釋放出Al和V離子，對人體產生毒害作用。Al元素在人體內形成的鹽達到一定濃度后會導致人體器官損傷，此外Al元素會引起骨軟化、貧血和神經紊亂。鋁元素與無機磷結合，會致使磷缺失，會誘發老年癡呆癥等。人體內鋁元素的毒性和其與體內的生物配體反應有關[25]。有毒的三價鋁離子取代人體重要酶及二價鎂離子從而影響細胞機能。三價鋁離子通過影響神經細胞內鈣離子的濃度將引起細胞功能紊亂，細胞內鈣離子濃度升高時這種現象更明顯。三價鋁離子進入細胞內將與親和力高的鈣調蛋白結合，導致其無法調控鈣離子濃度，從而造成鈣離子濃度升高、細胞機能改變甚至壞死。鋁元素的神經毒性機理與鋁離子與染色質中的DNA結合有一定的關系，通過改變基因傳遞信號影響細胞活性，引起神經元纖維異常蛋白質合成，從而造成神經元的病理改變。釩元素在人體內易于形成釩酸鹽（VO3-,V5+）和釩氧陽離子（VO2+,V4+），它們進入細胞后被還原物質還原，并同磷酸鹽、蛋白質、乳酸和檸檬酸等配位體結合。適量釩酸鹽和釩氧陽離子對生物體的機能起有益作用，當其超量聚集時會對生物體產生毒性。釩酸鹽和釩氧陽離子在人體內累積于肝腎、骨、脾等器官，其毒性作用與磷酸鹽的代謝有關，通過影響鉀、鈉、氫和鈣離子的ATP酶發生作用，其毒性可能超過鉻和鎳，引起致癌。釩酸鹽和釩氧陽離子還與躁狂郁抑癥有一定關系[30,31]。人體紅細胞內的鉀鈉和ATP酶的活性與釩酸鹽的濃度成反向關系，當濃度上升時，鈉泵活性下降。躁狂郁抑癥患者的遺傳缺陷與細胞不能產生新的鈉泵（Na+,K+—ATP酶）有關，引起鈉和鉀進出細胞失調，使人體內細胞鈉濃度增高，造成代謝紊亂。三價到六價鉻離子等活性中間體在氧化應激反應和氧化組織損壞情況下會引起細胞毒性、基因毒性和致癌性。當六價鉻和鎳離子達到一定劑量時，會干擾體內正常氧化還原反應，進而破壞細胞傳遞信號和基因表述。鈷的致癌性在于其抑制了DNA的修復，而二價鈷的毒性大于三價鈷的毒性[7]。

2防護涂層研究

大量的醫學基礎研究結果表明，NiTi合金在各種生理條件下未發現人體排異性反應和炎癥，滿足人體植入物生物學醫用材料評價標準（QNB0030-1998）的要求，即無致敏、無細胞毒性和無致癌性，溶血性為0.13%。但是考慮到醫用金屬材料在長期使用過程中的安全性及可靠性，研究人員仍對Ni離子溶出可能造成的潛在風險持謹慎態度。金屬材料的耐蝕性及其合金元素的毒性是影響其生物相容性的關鍵因素[32]。為了提高醫用金屬材料的耐蝕性能，抑制有害離子的溶出，對現有金屬材料進行表面改性已經成為必要手段。例如，在與生物體組織接觸1000h的條件下測量鎳鈦合金支架釋放的Ni離子的含量，機械拋光鎳鈦合金的Ni/Ti離子含量比為0.18，而電化學拋光合金的約為0.04。這個結果說明電解拋光大幅度降低了NiTi合金的Ni離子釋放。目前，多種具有優異生物相容性或功能性涂層已被用于生物金屬材料的表面處理，如金屬（Au、Pt、Pd、Ta、Mo）涂層、彈性高分子聚合物涂層、各種氮、氧化物涂層、羥基磷灰石（Ca10(PO4)6(OH)2,HA）生物陶瓷涂層和固載骨形成蛋白（BMP），達到了改善耐腐蝕性能，提高生物相容性和降低有害離子溶出的目的。生物涂層的制備方法種類很多。等離子噴涂多用于口腔、關節種植體的表面處理。可以噴涂的基體包括純鈦、鈦合金及不銹鋼等，涂層材料有羥基磷灰石（HA），α或β-磷酸三鈣、磷酸四鈣及三氧化二鋁等。

目前的研究重點集中在新型涂層材料、涂層與基體之間的過渡材料、噴涂工藝及涂層與誘導性生物質的復合等。在種植體表面燒結的多孔結構有利于成纖維細胞形成緊密的附著及定向生長。離子束輔助沉積法克服了等離子噴涂時涂層與基體間附著力較差的缺點。Ektessabi采用離子束輔助沉積薄膜方法在鈦合金表面成功地制備了附著力高的羥基磷灰石薄膜[39]。但該項技術在生物醫學領域的應用還不成熟，有待于進一步開發應用。化學熱處理法是一種新型的表面改性技術，可以在鈦合金表面形成微米級和納米級結構形貌，獲得特殊的表面物理和化學特性。該方法是一種熱化學工藝，包括酸蝕刻和控制氧化處理，處理后表面無裂紋、與基體結合強度高。表面形成的多尺度的微觀結構和表面羥基化化學特性有利于細胞的附著、增殖和分化。通過酸蝕刻先破壞原有的氧化層結構，重新再氧化形成納米尺度和微米尺寸的表面結構。其結構與二氧化鈦涂層結構有明顯不同。植入物經HF+H2O2處理后在模擬體液沉浸一周后評估Ti6Al4V表面離子釋放水平，發現釩離子和鋁離子釋放水平明顯降低。鈦及鈦合金通過表面形成薄的氧化物層抑制離子釋放和反應，表面形成惰性層提高了生物相容性。另一方面，表面惰性導致纖維組織層的形成，抑制了骨整合。離子注入法應用較多的是Ca、Na、P、F離子注入和Ca-P聯合注入。Ca離子注入在植入物表面形成磷酸鈣的沉淀物，促進新骨的形成。P離子注入在植入物表面形成TiP涂層，提高了基體的耐蝕性，抑制了基體有害離子的釋放。

溶膠凝膠法可以使植入物在溶液中沉積薄膜時達到分子水平的均勻混合，有益于提高基體與涂層的結合強度。這種方法可以對形狀復雜的植入物件沉積薄膜，并控制沉積膜的組成、厚度及形態。采用這種方法制造的薄膜包括TiO2、CaP和TiO2-CaP以及SiO2基薄膜。采用這種方法在NiTi合金表面制備了TiO2-SiO2薄膜，提高了基體的耐蝕性和血液等生物相容性，與基體有較高的結合力。在鈦合金表面制成的TiO2/HA涂層顯著促進成骨細胞的生長。利用等離子體電解氧化技術（PEO）又稱微弧氧化技術（MAO），可以在生物材料表面形成以金紅石型和銳鈦礦型TiO2為主的涂層，制備HA相或CaTiO3相涂層。含有HA相的磷酸鈣涂層的彈性模量（30GPa）和人體骨彈性模量（20GPa）接近，可有效抑制應力遮擋造成的危害，同時，由于具有和人體骨接近的化學成分組成（包括Ca、P濃度和Ca/P比例）和較高的結合強度和密度，使該涂層能抑制生物材料內有害離子的釋放。MAO技術使人工假體表面具備了生物活性和多孔性，結合骨形態發生蛋白（BMP）的復合，促進了新骨形成。

3結語

目前，對含Ni、Al、V等醫用金屬器械植入體內后有害離子釋放機制和致病機理還缺乏深入系統研究和全面的數據資料。醫用金屬材料中的Ni、Al、V等元素溶出對人體產生過敏反應，對致畸性和致癌性等危害性缺乏長期的臨床觀察統計數據，無法準確評估對患者造成的危害。醫用金屬材料表面改性處理以及新型醫用鈦合金的發展和應用將有效地降低金屬離子潛在的危害性，但是增加了金屬材料醫療器械的使用成本。同時國內高端金屬醫療器械尚存在諸多空白領域。因此，應規范金屬醫療器械產品使用和市場準入，增強產學研用結合，加強醫用植入物材料的基礎應用研究，特別是加強醫用金屬材料有害離子的釋放機制、致病機理和防護涂層研究，促進金屬醫療器械產品的升級換代和新產品開發應用，形成健康和穩定增長的醫療器械產品產業。

作者：王勝難崔躍袁志山李君濤繆衛東王江波朱明單位：北京有色金屬研究總院有研億金新材料股份有限公司