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《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志》2015年第十一期

糖尿病是累及全身多器官和多系統(tǒng)最常見的慢性疾病之一，糖尿病神經(jīng)病理性疼痛（diabeticneuropathicpain,DNP）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，DNP與炎性痛、切口痛、其他神經(jīng)病變性疼痛的發(fā)病基礎(chǔ)不同，臨床上常以雙下肢肢體自發(fā)性疼痛、感覺(jué)過(guò)敏、誘發(fā)痛和其他不典型感覺(jué)異常為特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。因其高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)一直備受醫(yī)學(xué)界的重視。目前對(duì)于DNP的治療是首先控制血糖，其次是用藥對(duì)癥緩解疼痛癥狀及改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等，一般有療效但效果和耐受性較差。

電針作為中醫(yī)學(xué)中針灸的一種療法，它具有針灸和電療的雙重優(yōu)點(diǎn)，其確切的療效和安全性已得到普遍認(rèn)可。電針是指在毫針的基礎(chǔ)上，通以一定波幅的電流，代替用手法運(yùn)針?biāo)a(chǎn)生的人工機(jī)械振蕩，并通過(guò)電流刺激興奮穴位和組織，并使其處于較持續(xù)的刺激狀態(tài)，從而提高療效。電針具有針與電兩種治療的優(yōu)勢(shì)：能夠精準(zhǔn)的控制刺激參數(shù)，節(jié)省人力并提高治療效果。韓濟(jì)生教授在研究中發(fā)現(xiàn)：電針能提高患者痛閾，且具有高于手法運(yùn)針的鎮(zhèn)痛治療效果，電針在治療過(guò)程中能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生電的生理效應(yīng)，維持較長(zhǎng)時(shí)間的針感，減少手法捻轉(zhuǎn)的工作量，普遍為患者所接受。研究認(rèn)為針刺鎮(zhèn)痛是一個(gè)生理性調(diào)整過(guò)程，是痛覺(jué)傳入信號(hào)和穴位傳入的信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相互作用的結(jié)果，神經(jīng)、體液因素在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。電針治療DNP具有療效確切、經(jīng)濟(jì)方便、安全、沒(méi)有藥物副反應(yīng)以及從整體、多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)血糖作用等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此關(guān)于電針治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的研究越來(lái)越受到關(guān)注，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究以明確電針治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制，但尚未有關(guān)于電針治療DNP機(jī)制的研究進(jìn)展的綜述，因此本文就電針對(duì)糖尿病神經(jīng)病理性疼痛治療的機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，為患者及臨床醫(yī)生選擇電針作為治療手段提供理論依據(jù)。

1.直接作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛

大量的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，電針刺激具有良好的鎮(zhèn)痛效果。針刺鎮(zhèn)痛是一種多通道、多水平的綜合過(guò)程，通過(guò)刺激感受器、神經(jīng)干和神經(jīng)末梢，加強(qiáng)了傳入粗神經(jīng)纖維的活動(dòng)，減弱傳入神經(jīng)細(xì)纖維的活動(dòng)，這兩種刺激信息在經(jīng)過(guò)脊髓背角時(shí)，于脊髓水平發(fā)生相互作用。針刺可使脊髓背角發(fā)生突觸后抑制，激活內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)整丘腦的束旁核。電針[2]可以通過(guò)“閘門”機(jī)制、中樞內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)以及其他中樞性因素對(duì)疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，電針刺激能使閘門關(guān)閉而緩解疼痛，并增加激活腦內(nèi)的內(nèi)源性阿片多肽能神經(jīng)元，引起內(nèi)源性阿片樣多肽釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。張吉等[3]認(rèn)為，針刺鎮(zhèn)痛涉及整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。脊髓是初步對(duì)針刺鎮(zhèn)痛處理的第一站；腦干是鎮(zhèn)痛信息整理的中繼站；丘腦是加強(qiáng)針刺鎮(zhèn)痛和控制鎮(zhèn)痛的協(xié)調(diào)中樞；邊緣系統(tǒng)也對(duì)針刺鎮(zhèn)痛起協(xié)調(diào)作用；大腦皮層是最高中樞，對(duì)針刺鎮(zhèn)痛有興奮和抑制的雙重作用。針刺的信號(hào)通過(guò)脊髓入腦，經(jīng)過(guò)復(fù)雜的整合過(guò)程，通過(guò)上行抑制束旁核及下行抑制脊髓背角，可以興奮這個(gè)內(nèi)在的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，針刺鎮(zhèn)痛的效應(yīng)也可以通過(guò)其他神經(jīng)遞質(zhì)例如P物質(zhì)、5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的改變反映出來(lái)。電針治療DNP可通過(guò)激活中樞下行抑制系統(tǒng)而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。中樞痛覺(jué)下行抑制系統(tǒng)起始神經(jīng)元主要位于中腦導(dǎo)水管周圍黑質(zhì)、延髓腹內(nèi)側(cè)頭端網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等，這些結(jié)構(gòu)發(fā)出軸突沿脊髓后側(cè)索下行與痛覺(jué)傳入末梢中樞端以及背角感覺(jué)神經(jīng)元形成突觸，通過(guò)抑制痛覺(jué)傳入纖維末梢釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)以及使背角神經(jīng)元超極化從而抑制痛覺(jué)信號(hào)傳遞。國(guó)內(nèi)已有學(xué)者[4]綜述了在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制中存在中樞下行性抑制系統(tǒng)功能減退，會(huì)引起損傷神經(jīng)的異常放電。而電針刺激可以激活中樞下行抑制系統(tǒng)，其下行沖動(dòng)經(jīng)脊髓背外側(cè)索投射至脊髓后角，以調(diào)制傷害性信息傳入。

2.抑制脊髓背角神經(jīng)元中樞敏化

傷害感受的過(guò)度刺激可引起脊髓背角神經(jīng)元興奮性持續(xù)升高的這一現(xiàn)象稱之為中樞敏化。其產(chǎn)生的主要原因是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和細(xì)胞的可塑性改變，中樞敏化表現(xiàn)為感受野擴(kuò)大，對(duì)刺激的反應(yīng)程度加強(qiáng)以及持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、閾值降低。對(duì)中樞敏化機(jī)制的研究主要集中在兩個(gè)方面。（1）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活：絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）級(jí)聯(lián)信號(hào)通路是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)系統(tǒng)，在細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許多研究表明MAPK級(jí)聯(lián)通路對(duì)于痛覺(jué)中樞敏化具有重要的調(diào)節(jié)作用。MAPK信號(hào)通路可能在傷害性神經(jīng)元可塑性變化及痛覺(jué)中樞敏感化中扮演“樞紐”的角色,MAPK級(jí)聯(lián)信號(hào)通路痛覺(jué)中樞敏感化中至少起兩方面的作用：①通過(guò)磷酸化一些關(guān)鍵膜蛋白調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性發(fā)揮短期作用；②通過(guò)改變基因表達(dá)合成新的蛋白長(zhǎng)期維持神經(jīng)元可塑性改變發(fā)揮長(zhǎng)期作用。在疼痛的發(fā)生和維持程中，MAPK級(jí)聯(lián)信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但其各個(gè)亞族活化所發(fā)揮的作用時(shí)間和部位不盡相同；Chang[5]等在完全弗氏佐劑誘導(dǎo)炎性痛模型中證明，EA刺激“足三里”和“昆侖”兩個(gè)穴位，能夠有效抑制脊髓中p-p38MAPK的表達(dá)。

蔡[6]等試驗(yàn)證明電針能有效降低p38MAPK的表達(dá)，繼而改善大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏及運(yùn)動(dòng)功能。其他多種信號(hào)通路如PKA、PKC、PKG等都共同參與了痛覺(jué)中樞敏感化的形成和發(fā)展。（2）興奮性神經(jīng)元傳遞增強(qiáng)或抑制性神經(jīng)元傳遞減弱，興奮增強(qiáng)主要表現(xiàn)在脊髓背角突觸前谷氨酸遞質(zhì)釋放的增加或突觸后α-氨基羥甲基異惡唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體表達(dá)的增多及功能的增強(qiáng)；抑制減弱主要表現(xiàn)在背角抑制性神經(jīng)元的凋亡，γ氨基丁酸受體遞質(zhì)和受體的減少等。柯昌斌[7]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)糖尿病可導(dǎo)致大鼠脊髓后角mGluR5的表達(dá)和活化增強(qiáng)，同時(shí)大量釋放興奮性谷氨酸，谷氨酸被激活后通過(guò)G蛋白偶聯(lián)生成第二信使甚至是第三信使，作用于特定的靶位，形成和維持痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘發(fā)痛。李翠賢[8]等實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)電針組、假電針組脊髓微透析液中谷氨酸和天冬氨酸含量與同時(shí)段模型組比較明顯減少，并且電針可以顯著減輕實(shí)驗(yàn)大鼠的機(jī)械痛敏狀態(tài)，認(rèn)為電針治療神經(jīng)病理性疼痛可能與降低脊髓興奮性氨基酸的含量有關(guān)。閆麗萍[9]等通過(guò)研究電針刺激坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)電針能有效地減少脊髓興奮性氨基酸遞質(zhì)的釋放、促進(jìn)抑制性氨基酸遞質(zhì)釋放，并提高大鼠機(jī)械痛閾、熱痛閾。

3.降低與疼痛相關(guān)分子水平的表達(dá)

降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最豐富的神經(jīng)肽之一，它廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP含量改變會(huì)使神經(jīng)系統(tǒng)的功能發(fā)生異常。實(shí)驗(yàn)表明DNP大鼠脊髓中CGRP含量明顯下降，而電針刺激可減輕脊髓CGRP的下降程度，可能與電針具有“活血”、改善靶組織微循環(huán)及血供，進(jìn)而表達(dá)合成CGRP增多[10]有關(guān)。

4.降低血糖血脂、改善微環(huán)境及神經(jīng)傳導(dǎo)功能

電針具有調(diào)節(jié)血糖血脂、改善微環(huán)境及促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)等作用，在治療DNP中有一定優(yōu)勢(shì)。研究認(rèn)為，長(zhǎng)期高血糖所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激性代謝紊亂是DNP的主要發(fā)病機(jī)制，氧化應(yīng)激引起外周神經(jīng)受損及脊髓背角淺層抑制性中間神經(jīng)元凋亡，通過(guò)中樞敏化而引起病理性疼痛癥狀。故可以通過(guò)降低血糖血脂、改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的微環(huán)境及神經(jīng)傳導(dǎo)功能、清除氧自由基而達(dá)到緩解DNP的癥狀。（1）影響糖、脂代謝及神經(jīng)傳導(dǎo)功能：從DNP的發(fā)病機(jī)理上來(lái)看，其發(fā)生的主要原因是由于高血糖狀態(tài)，故從根本上改善糖脂的代謝能有效緩解DNP的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)電針刺激能降低鏈脲佐菌素（streptozotocin,STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖水平，刺激雙側(cè)的足三里穴能升高血漿胰島素和β-內(nèi)啡肽水平，田[11]等發(fā)現(xiàn)電針刺激糖尿病大鼠胰俞穴能提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、降低血糖血脂，達(dá)到治療DNP的目的。Malik[12]等發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是有髓神經(jīng)纖維的脫髓鞘和軸索變性，無(wú)髓神經(jīng)纖維的變性再生，神經(jīng)內(nèi)膜微血管病和后期的神經(jīng)纖維缺失;張[13]等通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針能改善糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠周圍神經(jīng)有髓纖維的形態(tài)及功能，達(dá)到防治DNP的作用。因此，電針可通過(guò)改善糖脂代謝、降低血糖來(lái)治療DNP，或改善糖尿病周圍神經(jīng)病變、恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能而減少DNP的發(fā)生。（2）改善微環(huán)境及清除氧自由基：電針具有改善DNP患者微循環(huán)障礙及神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，減輕或消除體內(nèi)淤血，并降低血粘度等作用。糖尿病時(shí)支配神經(jīng)的毛細(xì)血管會(huì)出現(xiàn)管壁肥厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生、基底膜肥厚、管腔狹窄等病理變化[14]，導(dǎo)致供血神經(jīng)缺血缺氧并降低Na+/K+-ATPace活性，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)變性壞死。而電針具有改善微循環(huán)和血液流態(tài)的作用，陳[15]等在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)電針能改善糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)及其支配的靶組織的微循環(huán)、提高Na+/K+-ATPace活性，進(jìn)而改善糖尿病患者的神經(jīng)形態(tài)及功能、增加神經(jīng)及其支配的肌肉的血流量；有研究表明電針能有效降低血糖血脂、血液粘度及P-selectin、E-selectin等粘附分子水平，達(dá)到全身治療的作用。

5.針灸對(duì)DNP作用的其他機(jī)制

（1）小膠質(zhì)細(xì)胞：脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞是電針鎮(zhèn)痛新的研究靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)電針能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及MAPK傳導(dǎo)通路活化，達(dá)到鎮(zhèn)痛及防治DNP的目的。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用，主要與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、MAPKs信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，而MAPK傳導(dǎo)通路的激活在機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞與STZ誘導(dǎo)的糖尿病DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，小膠質(zhì)細(xì)胞在活化后主要通過(guò)p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶途徑激活，并釋放多種炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）以及增加COX-2和iNOS的表達(dá)，參與介導(dǎo)DNP的形成，觸發(fā)一系列復(fù)雜的疼痛反應(yīng)。Daulhac[16]等實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在STZ誘導(dǎo)DNP中，p38MAPK的激活對(duì)疼痛的維持起重要作用，并增加腰段脊髓和背角神經(jīng)根活化的p38MAPK。GimGT[17]等發(fā)現(xiàn)給予神經(jīng)病理性疼痛的模型的大鼠行電針治療，可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、減少炎性因子的釋放或抑制炎癥，從而緩解機(jī)械性及熱痛覺(jué)過(guò)敏。ChoiDC[18]等在脊髓損傷（SCI）模型中也發(fā)現(xiàn)：電針是通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上超氧陰離子誘導(dǎo)的p38MAPK和ERK的激活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上的ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路使PGE2水平減少，從而減輕SCI大鼠的神經(jīng)病理性疼痛。（2）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：電針可通過(guò)增加脊髓和外周神經(jīng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Nervegrowthfactor,NGF）的表達(dá)來(lái)緩解DNP的癥狀。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是指機(jī)體產(chǎn)生的能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化的一類蛋白質(zhì)因子，具有引起神經(jīng)元形態(tài)學(xué)差異，加強(qiáng)神經(jīng)修復(fù)和再生，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)、改善細(xì)胞代謝，促進(jìn)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白的合成等生理特征。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子等。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是指機(jī)體產(chǎn)生的能夠維持交感神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能所必需的營(yíng)養(yǎng)因子，具有刺激軸突生長(zhǎng)，維持軸突口徑，阻止成年神經(jīng)元損傷后神經(jīng)元的死亡以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等功能。高[19]等研究表明在大鼠糖尿病模型中，造模一周即出現(xiàn)明顯的機(jī)械痛閾下降，脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)NGF表達(dá)水平亦出現(xiàn)顯著下調(diào)，且NGF表達(dá)水平與機(jī)械痛閾存在正相關(guān)性，說(shuō)明大鼠糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NGF動(dòng)態(tài)變化具有相關(guān)性，即當(dāng)背根神經(jīng)節(jié)中NGF降低時(shí)會(huì)伴隨痛覺(jué)過(guò)敏，而當(dāng)NGF在脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)進(jìn)一步下降時(shí)會(huì)伴發(fā)觸誘發(fā)痛。Steinbacher[20]等發(fā)現(xiàn)STZ誘發(fā)糖尿病大鼠頸上神經(jīng)節(jié)中NGF顯著減少，Rask[21]等報(bào)道糖尿病大鼠小腿肌肉和坐骨神經(jīng)中NGFmRNA水平在早期即可出現(xiàn)降低，還有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變患者皮膚NGF和P物質(zhì)（SP）含量下降，并且與感覺(jué)功能的損害程度相關(guān)。Manni等發(fā)現(xiàn)電針刺激療法可以有效緩解STZ誘導(dǎo)的DNP大鼠的熱痛覺(jué)過(guò)敏,其機(jī)制是增加了脊髓和外周神經(jīng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成及調(diào)節(jié)了感覺(jué)神經(jīng)。（3）細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶5：細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶5（cyclin-dependentkinase-5,CDK5）是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶家族中的一個(gè)特殊成員，但CDK5不參與細(xì)胞周期調(diào)控，這是因?yàn)槠浼せ钜蜃觩35和p39主要分布在有絲分裂后的神經(jīng)元中。已有文獻(xiàn)表明CDK5在糖尿病及疼痛的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。Hwang等人研究發(fā)現(xiàn)：在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中存在機(jī)械痛敏及脊髓p35表達(dá)下降，同時(shí)表明電針刺激會(huì)防治DNP大鼠的熱和機(jī)械痛敏還可使p35的表達(dá)增加，在電針聯(lián)合一個(gè)有效劑量的NMDA受體拮抗劑（MK-801）治療DNP時(shí)，p35的表達(dá)會(huì)增加并且會(huì)減少p35裂解為p25。

6.小結(jié)

近年來(lái)對(duì)電針治療DNP的機(jī)制已取得一定的進(jìn)展，電針鎮(zhèn)痛涉及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕中樞敏化、改善糖脂代謝及神經(jīng)傳導(dǎo)、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化等途徑在電針治療DNP中也起到一定的作用。但是電針治療DNP的機(jī)制及其復(fù)雜，且是多種機(jī)制相互影響，因此，尚需要進(jìn)一步的研究，為臨床治療DNP提供科學(xué)的理論依據(jù)。

作者：楊歡 鄭小蘭 徐國(guó)海 羅振中 單位：南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科