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［摘要］呼吸道合胞病毒感染是常見的呼吸道感染性疾病，嬰幼兒和老年人感染后可引起嚴重癥狀。動物模型是研究RSV感染疾病特征，評價治療藥物或預防性疫苗有效性的重要方面，不同的動物模型反應了疾病感染的不同方面，應基于研究目的和科學假設選擇適合的動物模型，本文主要對RSV感染的各動物模型的優勢和局限性進行總結，為新藥的研發提供參考。

［關鍵詞］呼吸道合胞病毒;動物模型;嚙齒類;炎癥

呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)屬副黏病毒，是一種單鏈、負股、有包膜的RNA病毒，包膜上有F蛋白和G蛋白，F蛋白為融合蛋白，感染細胞后產生獨特的細胞融合病變，G蛋白為吸附性蛋白，可與細胞表面的受體結合。RSV感染后首先于鼻咽上皮細胞中增殖，進而擴散至下呼吸道，不形成病毒血癥，RSV能引起嬰幼兒，特別是2～6個月的嬰兒炎癥呼吸道疾病，可累及細支氣管和支氣管，出現發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴重者發生心力衰竭導致死亡，RSV在嬰兒引起嚴重呼吸道病變的機制尚不清楚，可能與免疫病理作用相關，RSV也可在年老者和免疫功能低下者導致嚴重感染。

1兒童感染RSV的流行病學

根據WHO估算數據，全球每年約有6400萬兒童感染RSV，其中約有16萬兒童死于RSV感染。國內有關RSV的多中心、大樣本的流行病學研究較少，多為RSV相關毛細支氣管炎和肺炎的單中心、小樣本的研究。2000年11月—2006年3月，首都兒科研究所附屬兒童醫院采集因急性呼吸道感染就診的門診及住院的患兒咽拭子或鼻咽分泌物標本10048份，檢測結果顯示RSV是冬春季嬰幼兒下呼吸道感染的主要病毒病原［2］，2013年，對279例急性呼吸道感染患兒進行呼吸道病毒病原體檢測，發現RSV陽性患兒約占呼吸道感染患兒的26．5%，與發達國家的RSV下呼吸道感染率相似。

2抗RSV藥物研究進展

目前尚無針對RSV感染的疫苗上市，曾有以福爾馬林滅活呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗(F1-RSV)預防接種的嬰幼兒，自然感染RSV后較之未接種疫苗感染者表現出更為嚴重的支氣管痙攣性肺炎，并造成死亡。1998年美國FDA批準人源化抗RSV單克隆IgG抗體palivizumab(帕利珠單抗)用于預防RSV感染被動免疫;國內目前尚無針對RSV感染的特效藥物上市，臨床主要應用廣譜抗病毒藥物利巴韋林以及對癥治療。

3RSV感染動物模型

除作用機制研究和體外活性研究外，科學可靠的動物模型試驗是藥物非臨床有效性評價的重要依據之一。理想的RSV感染動物模型應包含人感染RSV后的主要病理性改變和特點，包括病毒復制增殖、臨床癥狀、肺和支氣管的組織病理學改變等。另外RSV感染癥狀的嚴重程度往往與年齡相關，年齡越小則臨床表現癥狀越重。另有研究表明，嬰兒感染RSV可能與成年后的哮喘發作有密切關系。由于解剖結構、種屬差異，人RSV感染的病理生理特點在單一的動物模型中無法完全復制，以下幾種動物模型從RSV感染的不同側面反映了疾病的特點。

3．1黑猩猩

由于黑猩猩的基因與人高度同源，多是非臨床動物模型的最佳選擇。黑猩猩經鼻接種RSV，鼻腔和氣管分泌物中可檢測到較高的病毒滴度，可見咳嗽、噴嚏、鼻涕等上呼吸道感染癥狀，一般不引起下呼吸道病變。局限性:由于黑猩猩價格昂貴，數量稀少以及動物保護等因素的制約，不適于藥物的臨床前評價。

3．2綿羊

幼年綿羊對hRSV較易感，新生綿羊經氣管接種hRSV，病毒可大量復制，動物可見咳嗽等上呼吸道感染癥狀，病理學檢查結果顯示為毛細支氣管炎癥，呼吸道上皮細胞和肺泡細胞凋亡增多，以及間質性肺炎改變。由于綿羊呼吸道結構與人相似，動物體型較大，可進行肺功能監測。局限性:綿羊不是常用的動物模型，相應的市售檢測試劑較少;所需飼養環境、飼料較特殊，難以大量用于非臨床研究。

3．3棉鼠(cottonrat，Sigmodonhispidus)

1971年Dreizin首次報道了棉鼠作為hRSV病毒感染的動物模型，棉鼠感染hRSV后，病毒主要在肺部和下呼吸道復制擴增，病理學檢查可見輕到中度細支氣管炎或肺炎、氣道上皮細胞脫落和肺不張，上呼吸道感染癥狀較明顯，相關細胞因子變化不明顯。棉鼠是疫苗、抗病毒藥和單抗(如:帕利珠單抗)有效性評價的標準動物模型。局限性:棉鼠缺少近交系以及基因靶向研究品種，市售檢測試劑較少，另外棉鼠適應環境能力較差，需專人飼養，成本較高。

3．4小鼠

1979年Prince首次報道小鼠作為hRSV感染動物模型，使用較多的為BALB/C小鼠，經鼻腔滴鼻感染RSV滴度為105～107PFU，動物可見明顯下呼吸道炎癥改變，氣管灌注液中部分細胞因子和CC/CXC趨化因子如TNF-α，IL-6，IFN-γ，MIP-1α/CCL3，RANTES/CCL5和KC明顯增加，組織病理學可見細支氣管周和細血管周圍單核細胞(淋巴細胞、巨噬細胞)滲出或間質性肺炎。小鼠感染hRSV亞型不同(如Along，A2和臨床分離株等)癥狀不同。另外，年齡對小鼠呼吸道感染嚴重程度未見明顯影響。小鼠感染RSV后出現呼吸頻率加快，并伴有氣道阻塞和氣道高反應性，且氣道的高反應性會持續較長時間，與兒童感染RSV很相似，但趨化因子受體CCR1和CXCR2缺乏的小鼠可見氣道高反應性降低。小鼠是藥理毒理學研究最常用的模型動物之一，遺傳背景清楚，品系較多，并可通過基因靶向轉染或敲除技術滿足特定試驗需求。

動物體積小、生長速度快、飼養成本低，市售檢測試劑較多，基于上述原因，目前小鼠在RSV感染動物模型中應用最多。局限性:小鼠與人體免疫反應差異較大，小鼠無IL-8，中性粒和淋巴細胞偏低，受體辨識類型不同，白細胞表面表達的分化抗原群不同，小鼠解剖結構缺少細支氣管和復雜氣道。另外，RSV病毒在小鼠肺臟僅能低水平復制，不造成真正的感染，不能作為抗病毒宿主防御和炎癥模型。有報道將裸鼠作為RSV感染模型，鼻腔緩慢滴入RSVA2株病毒液2×106PFU•mL－1，感染后裸鼠d2病毒滴度逐漸升高，d3達峰值為(6．59±0．62)lgPFU•g－1，病毒至d9滴度仍較高，較BALB/C小鼠病毒高復制水平持續時間長，可能更適合于抗RSV藥物有效性的評價。

3．5牛

1970年Mfpaccaud等首先報道了牛感染bRSV的情況，牛感染RSV與發病年齡有相關性，發病年齡越小，癥狀越重，與人較類似。感染癥狀包括上下呼吸道感染癥狀，包括流涕、咳嗽、呼吸急促、喘息、高磷酸血癥和血氧不足，也可見發熱、厭食和活動減少，但牛bRSV與人RSV病毒同源性較低，無法作為抗人RSV藥物研究的非臨床研究動物模型。

3．6豚鼠、樹鼩、雪貂

曾有研究報道，豚鼠、雪貂和樹鼩均可經鼻腔接種RSV導致感染，豚鼠和樹鼩呼吸道癥狀不明顯，肺內病毒復制水平較低，肺部呈間質性肺炎或輕微炎癥改變，雪貂鼻部病毒滴度較高，以上3種動物給藥操作困難，缺乏免疫指標診斷試劑以及近交品系，故應用較少。

4結語

以上介紹的幾種動物模型在RSV感染的癥狀、病毒復制水平、炎癥因子變化、病理學改變各有特點，多用于研究疾病發生發展的機制和特征，也用于藥物非臨床藥效學評價。藥效學動物模型對實驗動物的可操作性也有較高要求，另外動物的飼養成本、檢驗試劑的可及性也是其廣泛應用的限制因素。對于抗RSV藥物來說，病毒復制、相關炎癥因子改變、病理學異常是疾病模型中應重點考察的指標，單一的動物模型往往不能滿足所有的研究目的，建議使用不同的動物模型，并依據藥物的作用機制和特點有針對性地考察。同時為獲得可靠的可供評價的數據，實驗動物須有一定的樣本量，方便進行統計學的比較分析。另外，選擇合適的陽性對照藥物，有利于提示和闡述受試藥物的預期臨床定位和臨床價值。最后，需要指出的是，同其他抗病毒藥物一樣，在缺乏理想動物模型的情況下，清晰明確的作用機制和體外活性研究也是預測人體有效性的重要依據，在藥物研發和注冊審評中對藥物有效性的評價需要綜合各方面的研究結果。

［參考文獻］

［1］鄧潔，錢淵，朱汝南．2000年冬—2006年春北京地區急性呼吸道感染患兒中呼吸道合胞病毒的監測［J］．中華兒科雜志，2006，44(12):924－927.

作者：單曉蕾；孫濤；于春榮；王慶利 單位：國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心