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關鍵詞:呼吸道合胞病毒;喘息性疾病;發病機制

呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰幼兒下呼吸道感染最常見的病原體之一，尤其在2～6個月嬰兒RSV感染后可引發嚴重的肺炎和毛細支氣管炎，且RSV感染后人體所獲得的免疫力不持久，故RSV易重復感染，是造成嬰幼兒住院的主要原因之一。大量研究報道病毒感染容易誘發或加重兒童喘息性疾病，而RSV是首要因素。現將RSV感染后引發喘息性疾病的發病機制予以綜述。

1RSV結構

RSV隸屬副粘病毒科肺炎病毒屬，為非節段性單股負鏈RNA病毒，有1個血清型，分A、B兩亞型，每亞型又細分為不同的亞系。RSV病毒表面由3個跨膜蛋白組成:F蛋白、G蛋白和SH蛋白。G蛋白主要介導病毒黏附于宿主細胞表面，其不同亞型之間抗原結構變異較大。F蛋白主要起融合細胞及形成合胞體作用，其不同亞型之間具有較高的抗原同源性。但有研究表明F蛋白的遺傳變異性與G蛋白有關聯。F和G蛋白都可刺激機體產生中和性抗體，F蛋白所誘導的抗體可同時抑制RSVA、B兩個亞型的感染，而G蛋白所誘導的抗體則只針對不同亞型RSV的感染。Perez等研究認為SH蛋白可以形成離子通道，也有研究說明SH蛋白可能參與編碼RSV毒力因子。

2RSV的流行病學特點

RSV的流行具有明顯的氣候、季節分布特征，晚秋和冬春季是溫帶及大部分亞熱帶地區RSV流行季節，在中國大部分地區，RSV主要集中在1、2月流行。2009年至2012年，鐘慧玲等對廣州地區3943份鼻咽拭子標本進行流行病學分析，發現該地區RSV的流行高峰在1月至4月。關于RSV分子流行病學方面的研究報道，同一年中RSV的流行以其中某一亞系為主，不同年份RSV流行的亞系不同，同一時間下不同地區RSVA、B亞型的流行可存在差異性，即使在同一地區，流行的RSVA、B亞型可互相變遷。但有研究表明，在多數情況下，RSVA亞型是流行的優勢群。

3RSV感染致病機制

3.1RSV感染直接導致氣道黏膜損傷

RSV感染后直接侵襲氣道上皮細胞，使其壞死脫落在氣道管腔內，并伴隨著氣道黏膜充血水腫及黏液分泌增加等改變，造成氣道阻塞。另外氣道上皮細胞被破壞后，其防御能力降低，致使變應原更加容易侵入氣道，間接促進了氣道炎癥的發生。

3.2RSV感染的免疫學機制

3.2.1固有免疫

RSV感染后機體的固有免疫應答被激活。其中，Toll樣受體(TLRs)識別RSV并啟動固有免疫應答。感染RSV后氣道上皮細胞可釋放大量趨化因子，進而募集多種免疫細胞。此時單核細胞發揮其抗原遞呈作用、釋放大量與固有免疫有關的細胞因子。對趨化因子和細胞因子做出免疫應答的免疫細胞包括巨噬細胞、自然殺傷性細胞、嗜酸性粒細胞等，當免疫調節失調時，可加劇炎癥反應導致疾病的發生。比如嗜酸性粒細胞釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白，導致白三烯表達增加，引發氣道高反應性，致使RSV相關的喘息性疾病的發生。

3.2.2適應性免疫

適應性免疫由B細胞介導的體液免疫應答和T細胞介導的細胞免疫應答組成。B細胞通過產生IgM、IgG、sIgA等抗體參與抗RSV感染免疫應答，另外，由母體所獲得的抗體及被動獲得的RSV免疫球蛋白等在抗RSV感染中也起到作用。T淋巴細胞按細胞表面抗原分為CD4+T細胞和CD8+T細胞等，CD4+T細胞可促進體液和細胞免疫，而CD8+T細胞則具有細胞毒作用及免疫抑制作用。大量研究顯示，RSV感染可誘導CD4+T細胞表達增加，CD8+T細胞等則功能存在不足或數量表達減少，且CD4+/CD8+比值增大。根據產生的細胞因子不同，CD4+T細胞分為Th1、Th2、Th17和Treg等細胞亞群。Th1主要分泌IL－2、IFN－γ等細胞因子，IFN－γ發揮的免疫效應主要為抗病毒作用;Th2主要分泌IL－4、IL－5等細胞因子，其主要是增強抗體介導的體液免疫應答。大量針對RSV感染所致的喘息性疾病的研究表明，Th2類細胞因子分泌增多，Th1/Th2免疫調節失衡，從而促進炎癥反應。Th17細胞分泌的細胞因子主要是IL－17，其發揮的免疫效應主要是促炎作用，而Treg則可抑制炎癥反應。大量針對RSV感染所致的喘息性疾病的研究顯示Th17分化亢進，Treg分化減弱，Th17/Treg存在調節紊亂。

3.2.3相關信號通路

RSV感染后引發的氣道炎癥中趨化因子和細胞因子的分泌受細胞內外多種信號分子的調控，目前研究中最多的是JAK/STAT信號通路和TLR4/NF－κB信號通路。JAK是酪氨酸蛋白激酶，STAT為一種跨膜蛋白，已發現STAT家族成員有7個，其中STAT1、STAT2與JAK結合后發生磷酸化，進一步刺激Ⅰ型干擾素的表達從而發揮抗病毒作用。TLRs為Toll樣受體，可識別和啟動病原體相關分子模式，通過激活下游通路分泌趨化因子與細胞因子導致一系列免疫反應的發生。已發現TLRs家族成員有11個，其中TLR4在RSV發病過程中發揮重要作用，TLR4信號通路下游的信號蛋白為NF－κB。研究表明感染RSV小鼠肺組織中STAT1和STAT2表達減少或其磷酸化被抑制，JAK/STAT信號通路的活化受限制，從而降低宿主的抗病毒作用;而TLR4和NF－κB蛋白表達顯著增加，TLR4/NF－κB信號通路被活化從而加劇炎癥反應。

3.2.4免疫逃逸

RSV可逃避機體已存在的免疫監視不僅是RSV感染后致使免疫系統調節紊亂所致，也與病毒本身存在變異有關。如相關研究報道RSV膜表面蛋白的改變，如G蛋白的抗原變異、F蛋白基因變異參與RSV的免疫逃逸。RSV逃避機體的免疫監為RSV的復制、傳播創造條件，使RSV得以反復感染。

3.3RSV感染的神經免疫機制

氣道的神經支配通路包括腎上腺能神經通路、膽堿能神經通路及非腎上能非膽堿能神經通路，后者可分為抑制性神經(NANCi)和興奮性神經(NANCe)。其中膽堿能神經及NANCe參與氣道收縮的調節，而NANCi調節氣道舒張。NANCi的效應因子主要為一氧化氮和血管活性腸肽，NANCe的效應因子主要為P物質、神經激肽。以往針對RSV相關喘息性疾病的研究表明RSV感染后可引發β－腎上腺素能神經受體功能降低、M膽堿能神經受體數量及功能提高而導致氣道高反應;RSV感染后NANCi神經功能抑制，NANCe功能亢進，也是引起氣道高反應性及氣道炎癥的重要因素。近年來，神經營養因子NCF成為研究熱點，相關研究報道RSV感染后促使NGF釋放，NCF進一步刺激P物質及其受體釋放引發神經源性炎癥。

綜上，RSV感染后引發喘息性疾病的發病機制與諸多因素有關。除RSV直接導致氣道黏膜損傷外，還進一步誘導機體產生應答，一方面通過發揮免疫逃逸的作用為RSV復制、傳播創造條件，一方面致使機體免疫調節及神經系統調節異常，引發氣道炎癥和氣道高反應從而導致喘息性疾病的發生。嬰幼兒罹患RSV相關喘息性疾病十分常見，嚴重者可導致死亡，但目前尚未有理想的RSV疫苗或抗病毒藥物，深入研究RSV相關喘息性疾病發病機制有助于新的預防或治療RSV藥物的研究及開發。如可進一步深入研究RSV免疫反應的上游信號通路、RSV感染后的免疫逃逸等，抑或在有效阻斷RSV基因的復制與轉錄方面有新的突破。

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作者：黃嘉婷；宋文秀 單位：遵義醫學院珠海校區