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摘要：巨細胞病毒（CMV）為雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科，具有潛伏活化的生物學特性。先天性及圍產期巨細胞病毒感染（HCMV）是出生缺陷的主要病毒病因，主要導致中樞神經系統（CNS）的先天畸形。神經干細胞、神經元及神經膠質細胞對CMV普遍易感，故胚胎期CMV感染常常導致嚴重CNS畸形的發生。胎兒在感染巨細胞病毒后僅10%～15%有明顯癥狀，其病死率在10%左右，而90%以上的嬰兒出生時可能呈隱性感染，完全沒有癥狀，觀察數年后，存活者逐步出現耳聾、智力遲鈍等遲發性神經系統損傷。致CNS發育畸形機制HCMV感染的發病機制至今不清楚，目前對HCMV感染的研究常用小鼠巨細胞病毒（murlnecytomegalovirus，MCMV）感染模型。通過對鼠巨細胞病毒感染造成小鼠腦損傷模型的觀察發現腦室下區和皮質邊緣區的神經干細胞、神經祖細胞和未成熟神經膠質細胞對MCMV最具敏感性，并且這種敏感性隨著腦組織的發育而逐漸衰退，提示MCMV對發育期腦的損傷更大。在轉基因鼠模型中發現只有在中樞神經系統中才存在MCMV早期基因e1啟動子的激活，說明CMV對中樞神經系統具有特殊的親和力，且在急慢性感染中的神經特異性激活與腦功能失調的發病機制有關。此外，腦組織中CMV潛伏感染的好發部位多為腦室管膜下區的神經干細胞或祖細胞，而這正是腦發育的關鍵位置，潛伏感染的持續存在或是間歇的再激活也可能是引起長期感染后腦功能障礙的原因。

關鍵詞：巨細胞病毒神經系統損

發育期CNS感染CMV具有以下特點：（1）神經系統細胞對CMV的敏感性在CNS的不同發育階段有所不同。Kawasaki等［1］的實驗結果顯示，感染率以出生0d的新生小鼠最高，出生7d、14d、21d新生小鼠明顯降低，未成熟的發育期大腦較成熟腦更易被CMV感染，且在發育期的小鼠對MCMV的敏感性也隨著年齡的增長而下降。（2）受累的細胞數隨著發育的進展而增多。（3）CNS不同部位的細胞對CMV的敏感性存在明顯的差異。大腦中的神經干細胞、神經元及神經膠質細胞都對CMV敏感。在CMV入侵大腦時，大腦的任何部位都應該有被感染的可能，然而，Kawasaki等［1］的結果顯示，出生0d被MCMV感染的小鼠的腦片中幾乎所有細胞都被感染了，出生7d的腦片中被感染的細胞有向室管膜下區及皮層下層集中的趨勢，此后（生后14d、21d）被感染的細胞更多分布于室管膜下區，而皮層下層分布較少，也就是說室管膜及室管膜下是對CMV更敏感的區域，而在大腦皮層及白質區敏感性則明顯下降。雖然這種現象的機制不是很清楚，但這種空間上的差異性卻能保護皮層及白質較晚受病毒侵襲，從而一定程度上降低了不可逆性損傷。隨著大腦的發育，受感染的神經細胞發生遷移，從而使得感染擴散，最終也能夠波及大腦皮層及海馬［2］。（4）感染發生時細胞所處細胞周期的時相也與感染嚴重程度密切相關。CMV若感染G0/G1期細胞，病毒蛋白的合成立即啟動，細胞在分裂前即被阻斷（即G1期阻斷）；當感染發生于S期時，由于此時細胞正處于自身旺盛的DNA復制期，病毒蛋白的表達受到抑制，但這種抑制是暫時的，感染后28～36h，即細胞經過G2及M期再次入G0期后，G1期阻斷仍然會發生；發生于G2／M期的感染，細胞阻斷也不會立即出現；如感染發生于即將進入S期的細胞（即細胞已經越過了G1檢查點，但DNA復制尚未發生），此時細胞也能順利進入S期，同時也有CMVIE抗原的表達［3］。這種細胞周期時相上的區別是由于細胞周期各時相上發揮作用的各種不同的cyclins與CMV相互作用的結果［4］。

CMV導致染色體斷裂及Homeobox基因異常表達是目前CMV致CNS發育畸形的一個熱點，二者能誘導神經細胞發育受阻、凋亡，最終導致畸形的發生，但其中仍有很多相關環節還有待研究。

2CMV感染致神經系統損害表現

2.1CMV感染與耳聾

1964年，CMV感染與感音神經性耳聾（sensorineuralbearingloss，SNHL）之間的聯系被首次報道，近40余年來對兩者之間的關系有了更深入的研究。先天性CMV感染是新生兒常見的一種先天性病毒感染，也是導致人類非遺傳性先天性耳聾的常見原因［5］。國外報道約10%～15%的無癥狀CMV感染兒、30%～60%有癥狀感染兒會出現先天性或遲發性SNHL。SNHL可發生于出生數年內，通常是生后第1年，且大多出現漸進性惡化［6］，耳聾程度有輕有重，可單側也可雙側。但亦有許多先天性CMV感染患兒未出現耳聾，盡管目前尚無法預測先天性CMV感染的患兒哪些會出現耳聾以及出現耳聾的患兒是否會出現惡化，但腦干聽覺誘發電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）檢查可有利于耳聾患兒的早期篩查。

BAEP是一種無創傷、客觀的檢測方法，能在臨床上評估嬰幼兒聽神經系統的感覺功能，以早期發現神經性耳聾，協助腦干神經損害的診斷。CMV感染BAEP的改變以Ⅰ、Ⅲ、V波PI及ⅢV、ⅠV波IPI延長為主，由于BAEP各波起源明確，Ⅰ波主要代表聽神經顱外段的電位變化，Ⅲ波代表中腦下丘的電位變化，由此可推測CMV感染患兒耳蝸聽神經、腦干上段（中腦）及其傳導通路受累的機率較大。有關CMV感染引起聽力損害的部位已經作過大量研究，對死于CMV感染的兒童、新生兒顳骨組織學研究發現，CMV可導致內耳不同結構的損傷，包括內耳壁上皮細胞感染及耳蝸管、耳蝸囊血管紋的明顯水腫。也有研究表明CMV對腦室內室管膜細胞和第八對顱神經的神經細胞及內皮細胞有特殊的親和力［7］。CMV感染者V波反應閾異常率約為60%～70%，以輕、中度增高為主，其確切病理機制尚未闡明，有試驗表明V波反應閾增高可能是CMV直接侵襲內耳，引起內淋巴迷路炎所致。因此，對CMV感染者常規行BAEP檢測顯得尤為重要，可早期發現聽覺傳導通路的異常，及早干預，從而減少SNHL的發生。并根據SNHL具有漸進性惡化及波動性的特點對CMV感染兒要進行長期的聽力評估，尤其是最初的5～6年。

2.2CMV感染與腦發育畸形

國內錢麗清等［8］用PCR的方法檢測了畸形死胎兒各臟器石蠟包塊組織中CMVDNA，發現畸形組CMV檢出率42.19%，明顯高于非畸形組（4.69%），其中以腦組織的CMV檢出率最高（53.9%），提示先天性腦畸形與CMV感染密切相關。未成熟膠質細胞與腦組織對MCMV感染的敏感性高，腦組織HCMV潛伏感染的好發部位多為腦室下區的神經干細胞或祖細胞，此是腦發育的關鍵位置。而腦組織潛伏感染的持續存在或間歇的再激活引起的進行性溶細胞性病毒復制、病毒誘導的細胞功能異常及機體免疫應答對慢性感染細胞的破壞可能是引起長期感染后腦功能障礙的原因。

CMV感染所致的腦發育畸形表現主要包括小頭畸形、顱內鈣化、腦積水、腦萎縮、腦癱等，多數在嬰兒期即出現明顯的癥狀，CT表現類型包括腦發育異常、腦軟化、髓鞘發育遲緩、腦積水（包括梗阻性腦積水和外部性腦積水）和腦萎縮改變等。

2.3CMV感染與腦膜腦炎

免疫功能正常的CMV感染者發生腦膜腦炎非常少見。Arribas等［9］對1965～1995年全球報道的673例CMV腦炎的相關文獻進行分析發現，其中85%合并有HIV感染，12%有其他的免疫功能缺陷（多為器官移植患者），僅3%（21例）無明顯免疫功能異常。CMV顱內感染可累及腦膜和腦實質。腦膜受累表現為頭痛、腦膜刺激征均陽性；亦有腦實質受累，出現不同程度意識障礙、精神癥狀、癲癇發作、偏癱、感覺障礙等。CMV腦炎診斷的主要依據是病原學檢查，至今國內外均無明確的CMV腦炎診斷標準，國內主要參照方峰和董永綏提出的“巨細胞病毒感染診斷方案”，結合CMV腦炎特點來進行CMV腦炎診斷：（1）抗CMVIgM/IgG檢測：抗CMVIgM陽性表明有近期感染，病毒正在復制?？笴MVIgM陽性，抗CMVIgG陰性提示為原發感染。使用ELISA法測抗CMVIgM/IgG對于急性CMV感染的檢出率（免疫力正?；颊撸└哌_50%～90%，但由于其檢測特異性較差，故常用于CMV感染的篩查。（2）病毒學檢測：病毒培養和腦活檢是CMV腦炎診斷的金標準，但臨床少用。國外研究發現，如果以腦活檢、腦脊液病毒分離為參照，常規PCR檢測CMVDNA對CMV腦炎診斷的敏感性和特異性可分別達80%和90%。國內學者認為血PCR檢測CMVDNA陽性可以診斷CMV感染。因此我們認為，PCR檢測腦脊液CMVDNA是除腦活檢、腦脊液病毒分離、病毒培養外，對CMV腦炎診斷最有意義的檢查。

2.4CMV感染與癲癇

由于過去研究者們對CMV感染報道的僅僅是有關癇性發作而非癲癇，而且僅有的有關癲癇的報道對其發作的描述也極少，故至今我們對CMV感染者并發癲癇知之甚少。近年來CMV感染與癲癇之間的關系受到人們的廣泛關注。

發生癲癇的機制可能與神經干細胞、神經元及神經膠質細胞對HCMV普遍易感，HCMV感染可通過激活小膠質細胞，誘導宿主細胞特異性的染色體斷裂，影響Homeobox基因（胚胎發育的主控基因）的表達，進而阻斷細胞周期（G1期滯留）、誘導細胞凋亡，導致CNS細胞的數量減少與神經細胞的遷移異常，最終使得CNS發育異常有關；同時小膠質細胞被激活，并能攝取由神經細胞釋放的谷氨酸，且神經膠質細胞的保護機制失調也可促進癇樣放電的擴展。張英等［10］研究發現，MCMV感染小鼠海馬神經細胞胞漿游離Ca2+水平增加，Ca2+過度內流造成細胞外Ca2+減少，對癲癇樣放電的同步化擴散及發作時放電的保持起重要作用。

YasuhiroSuzuki等［11］回顧性分析19例先天性CMV感染的患兒，其中有7例發展為癲癇（部分性發作5例，痙攣樣發作2例），且患兒的發作形式會發生改變，癲癇發生的平均年齡為20個月（2～37個月）。臨床最常見的發作形式為部分性發作。在隨訪的96個月內，仍有6名患兒發作不能得到控制。神經影像學檢查可以對部分患兒繼發癲癇提供依據。

3治療

3.1抗病毒治療

臨床上應用的有效抗CMV病毒藥物為更昔洛韋及其前體（纈更昔洛韋）、膦甲酸、西多福韋。

更昔洛韋是目前臨床用于治療CMV感染的主要藥物，主要用于CMV肝炎和其他嚴重的CMV感染，如CMV視網膜炎、免疫缺陷病人的視網膜炎、胃腸道疾病及肺炎，由于該藥能很好地穿透中樞神經系統［9］，對治療CNS損害的患者有著重要的意義，也將其用于先天性CMV感染致CNS受累者。更昔洛韋是一種合成的非環狀腺苷類似物，結構與鳥嘌呤類似，進入CMV感染細胞后，能被細胞內酶轉化成更昔洛韋5’三磷酸，后者與結合到病毒DNA聚合酶上的三磷酸脫氧鳥苷相競爭而產生原發性抗病毒作用。然而，更昔洛韋是一種病毒抑制劑，它只能抑制產毒性感染，卻不能徹底消滅病毒而治愈。經治療后患兒的排病毒量明顯減少，但停藥后不久，又有不少患兒恢復排毒。其主要副作用為骨髓抑制及肝酶增高，但并不嚴重。

膦甲酸及西多福韋為治療CMV感染的二線藥物，二者均通過對CMVDNA聚合酶的抑制而發揮抗病毒的效應。但二者副作用多，并可出現腎毒性、骨髓抑制、骨骼損害等嚴重的副作用，故臨床上很少使用。

3.2中藥治療

目前國內有學者報道中藥金葉敗毒制劑和苦參堿有治療CMV感染的作用。張羹等［12］采用體外細胞培養技術建立HCMV感染細胞模型，以更昔洛韋（GCV）為對照，觀察金葉敗毒制劑（由金銀花、大青葉、魚腥草及蒲公英提取后按一定比例混合組成的純中藥制劑，每毫升含生藥lg）的作用，結果顯示在用藥后的不同時點上金葉敗毒制劑與GCV對HCMV即刻早期基因1E72mRNA的表達以及HCMV所致細胞病變有明顯的抑制作用，并能降低受染細胞TNFα、IL6的分泌水平。盡管金葉敗毒制劑作用弱于GCV，但兩藥聯合干預可取得優于GCV單用的作用。

苦參堿是一種生物堿，性寒味苦，具有清熱解毒、利膽退黃的功效。余上才等在［13］CMV感染模型中采用苦參素（氧化苦參堿）注射液（上海生物化學制藥廠）腹腔注射50mg/kg，1次/d，治療15d發現苦參素對CMV感染后乳鼠腦組織的病理損傷有明顯的保護作用。而謝丹宇等將42例CMV肝炎患兒隨機分成兩組，分別靜脈輸注苦參堿注射液和更昔洛韋，具體用法為苦參堿注射液20～25mg/d，1次/d，連用14d，間隔7～10d后，再用苦參堿注射液20～25mg/d，1次/d，連用5d，共2～3個療程；更昔洛韋15mg/（kg·d），2次/d，連用14d，間隔7～10d后，再用更昔洛韋5mg/（kg·d），1次／d，連用5d，共2～3個療程。用藥后采用熒光定量聚合酶鏈反應放射免疫法觀察發現：兩組治療6周后血清HCMVDNA拷貝數均明顯下降，治療前后AIJT、總膽紅素（TBIL）、結合膽紅素（DBIL）、未結合膽紅素（IBIL）、膽汁酸（TBA）、肝臟大小均無顯著性差異。用藥第4周苦參堿治療組患兒血清TNFα水平下降最明顯，與更昔洛韋治療組比較有顯著性差異（P<0.01）。提示苦參堿注射液亦可有效抑制HCMVDNA復制，并能調控TNFα分泌，發揮抗HCMV感染、保護肝細胞的作用。

4預防

既然先天性CMV感染能造成如此嚴重的神經系統后遺癥，早期阻斷CMV感染的傳播對防止先天性CMV感染，減少嚴重CNS系統后遺癥具有重要意義。當前人們將預防的重點放在了對懷孕婦女的有效普查上，以求得到盡早的干預，同時人們提出了一些可能對預防先天性CMV感染有用的措施，主要包括：（1）未感染的孕婦提高其衛生意識（勤洗手，護理小孩時采用專用手套，避免與CMV感染患兒密切接觸等）；（2）已確定有CMV感染的孕婦予高效免疫球蛋白（HIG），HIG可通過免疫調節、減低病毒載量、改善胎盤功能阻止病毒蔓延等機制而發揮效應；（3）對處于生育期而未孕的女性可進行疫苗接種，然而目前尚未研制出有效的疫苗，這也將成為將來研究的一個方向。新晨：

【參考文獻】

1］KawasakiH,KosugiI,AraiY,eta1.