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《臨床與病理雜志》2017年第11期

［摘要］目的：探討膀胱癌伴微乳頭變異的臨床及病理特點。方法：回顧性分析2004年3月～2014年5月收治的5例膀胱癌伴乳頭變異的臨床及病理資料。其中男4例，女1例；年齡37～68歲，平均60歲；臨床表現為肉眼血尿4例，體檢發現1例；多發腫瘤1例，單發4例；平均直徑3（1．5～4．5）cm。CT檢查多發淺表性腫瘤1例，單發寬基底浸潤性4例，其中伴有盆腔腫大淋巴結1例。膀胱鏡檢查多發腫物伴細蒂1例，廣基乳頭狀3例，膀胱壁約3cm腫物突入腔內而黏膜正常1例。經尿道膀胱腫瘤切除＋表柔比星膀胱灌注1例；根治性膀胱全切治療3例，其中2例伴淋巴結轉移者術后輔助化療；膀胱部分切除術1例，術后膀胱灌注和全身化療。結果：高級別尿路上皮癌中可見腫瘤排列成細長緊湊的條索狀細胞簇，位于透明間質空隙內呈微乳頭樣結構。免疫組化染色：CK7＋，CK20＋。病理診斷為高級別尿路上皮癌伴微乳頭變異，分期pT1期1例，pT22例，pT32例。平均隨訪24（12～35）個月，保留膀胱的1例患者術后18個月腫瘤復發行根治性膀胱全切，目前隨訪20個月未見腫瘤復發及轉移。膀胱全切4例中1例隨訪6個月后失訪；1例于術后15個月出現骨轉移，給予GC化療6個周期后部分緩解，10個月后死于多器官轉移；另外2例分別于術后22個月和16個月死于轉移。結論：微乳頭樣尿路上皮癌惡性程度高，容易發生淋巴和遠處轉移，預后差，根治性全切是主要的治療方法。

［關鍵詞］膀胱腫瘤；病理；治療

WHO（2004）泌尿系統腫瘤分類中浸潤性尿路上皮癌可出現13種分化及變異亞型〔1〕，其中微乳頭樣尿路上皮癌（micropapillaryurethelialcarci－noma，MPUC）是一個獨特亞型，具有高侵襲性、早期轉移傾向等特點。2004年3月～2014年5月我院共收治5例MPUC患者，現報告如下。

1資料與方法

1．1臨床資料

本組5例，其中男4例，女1例；年齡37～68歲，平均60歲；臨床表現為肉眼血尿4例，體檢超聲發現膀胱占位1例；腫瘤直徑1．5～4．5cm，平均3cm；多發腫瘤1例，單發4例。尿脫落細胞學檢查4例，結果均為陽性。B超檢查：診斷膀胱占位5例，其中腫瘤位于膀胱壁間1例，伴輕度腎積水1例。行盆腔CT檢查5例，1例多發腫瘤伴有細蒂，4例腫瘤基底寬侵及肌層，其中伴有盆腔腫大淋巴結1例。IVU檢查5例，腎積水1例，膀胱占位5例。5例均行膀胱鏡檢查，腫物位于側壁2例，左側輸尿管口周圍1例，三角區1例，前壁1例。1例腫物多發淺表性有蒂，3例呈廣基乳頭狀，1例膀胱黏膜未見異常但膀胱肌層內約3cm腫物突入膀胱。

1．2治療方法

5例均行手術治療。其中1例術前診斷為淺表性、多發腫瘤行經尿道膀胱腫瘤電切，術后定期行表柔比星膀胱灌注。術前診斷為膀胱浸潤性腫瘤者3例行根治性膀胱全切，2例伴有盆腔淋巴結轉移者術后輔助全身化療，1例拒絕行全膀胱切除而行膀胱部分切除術，術后配合膀胱灌注和靜脈化療。保留膀胱者術后每3個月復查尿脫落細胞和膀胱鏡或泌尿系統彩超。1．3病理診斷組織學分級及分期按照WHO2004泌尿腫瘤組織診斷標準。如單純形態學檢查診斷困難，則結合免疫組織化學染色結果，綜合判斷組織來源及排除轉移性微乳頭腫瘤。

2結果

2．1病理診斷及分期

病理報告：光鏡下腫瘤細胞呈微乳頭樣生長，腫瘤細胞成不規則形狀，胞質豐富呈嗜酸性，細胞核核仁明顯。腫瘤細胞排列成巢狀和條索狀，位于透明間質空隙內，似乳頭狀結構（圖1）。免疫組化染色：CK7＋，CK20＋。病理診斷為尿路上皮癌伴微乳頭變異。脈管系統內瘤栓1例，伴有盆腔淋巴結轉移2例。尿路上皮癌伴局灶性微乳頭癌微乳頭成分＜10％1例，微乳頭成分10％～50％3例，＞50％1例。病理分期pT1期1例、pT22例、pT32例。

2．2隨訪結果

本組5例平均隨訪24（12～35）個月。1例保留膀胱的患者術后18個月腫瘤復發并進展為肌層浸潤性腫瘤，行根治性膀胱全切，隨訪20個月未見腫瘤復發及轉移，目前仍在隨訪中，仍無瘤生存。膀胱全切4例中1例隨訪6個月后失訪，1例于術后15個月出現骨轉移，給予GC化療6個周期后部分緩解，10個月后死于多器官轉移。另外2例分別于術后22個月和16個月死于轉移。

3討論

MPUC是尿路上皮癌一種罕見的異常分化或者變異，2004年WHO膀胱腫瘤組織學分類細化了膀胱尿路上皮癌的亞型，將微乳頭列為獨特一種的亞型。其發病機制尚不清楚，BK病毒感染可能是其病因之一〔2〕。尿脫落細胞學檢查特點為多數體積較小而且黏附的細胞團或者單個的腫瘤細胞，小腺泡樣結構和細胞核深染更常見，但是由于缺乏統一的細胞學診斷標準，目前難以通過尿脫落細胞學檢測明確診斷〔3〕。本組4例中3例行尿細胞學檢查均為陽性，但形態上與單純尿路上皮癌難以區別。形態上MPUC腫瘤呈顯著的微乳頭方式生長，細胞排列成簇狀、索條狀。腫瘤細胞呈多角形、圓形或不規則形，胞質嗜酸性、豐富，部分胞質內見空泡形成，胞核呈圓形、橢圓形，核染色質分布不規則、核仁明顯，核分裂象不多見。MPUC形態上可類似其他部位微乳頭樣結構的腫瘤，造成診斷困難。因此，對于不典型MPUC需要進行鑒別，鑒別診斷包括膀胱原發性腺癌、轉移性腺癌尤其是伴有微乳頭樣結構者，以排除轉移性微乳頭型癌尤其是來源于卵巢及乳腺腫瘤。原發性及轉移性微乳頭癌在形態學上非常相似，而發生于膀胱的MPUC均與尿路上皮癌有關。膀胱原發性MPUC幾乎無明顯的間質反應，而轉移性腫瘤常常間質反應明顯，同時應用免疫組化染色uroplakin、CK7和CK20陽性有助于與轉移性腫瘤相鑒別〔4〕。這種微乳頭樣腫瘤為高級別腫瘤，具有淋巴血管侵犯和淋巴轉移的傾向，容易發生肌層侵犯和進展轉移的風險〔5〕。腫瘤細胞構成微乳頭樣癌巢，腔隙內侵襲性腫瘤簇細胞，這些特點可能導致腫瘤細胞容易從基質中脫離迅速播散，從而有利于侵犯〔6〕。由于該腫瘤高侵襲性的特點，因此建議病理報告中應記錄MPUC比例（即使＜10％），以引起臨床醫師的重視并給予恰當的處理，因為有研究表明微乳頭成分比例與患者預后有關〔7〕。此外，最近研究發現MPUC伴有ERBB2基因擴增者預后更差〔8〕。

大部分患者臨床表現為肉眼血尿，但是可早期出現淋巴結轉移甚至皮膚轉移〔9〕。MPUC缺乏特異性腫瘤標記物及影像學特征，膀胱鏡下可表現為息肉樣、潰瘍、結節狀等，與普通尿路上皮癌無法區分。組織學上尿路上皮癌中包含任何MPUC成分，即使非浸潤性腫瘤均有重要意義。由于活檢取材組織較小，術前通過活檢診斷非肌層浸潤性MPUC困難，往往需要更多的組織和深層活檢尤其是診斷性TURBt獲得足夠的肌層才能準確進行分期，而單純活檢診斷敏感性較低〔10〕。本組5例均無腫瘤病史，術前3例行膀胱鏡取活檢，病理均為高級別尿路上皮癌，未發現微乳頭樣成分，但術后病理均發現尿路上皮癌中包含微乳頭樣腫瘤。MPUC多為高級別浸潤性腫瘤，具有侵襲性高、易于淋巴血管侵犯、淋巴及遠處轉移的特點，因此一般認為比同級別的尿路上皮癌惡性程度高。由于MPUC臨床罕見，目前最佳治療方案仍未統一，但大多數研究認為其治療有別于傳統尿路上皮癌。由于MPUC是一種異質性腫瘤，對于非肌層浸潤性MPUC的生物學行為無法準確預測，對合并腫瘤進展和轉移的高危因素進行危險分層分析，對于合理選擇治療方法具有重要意義。非肌層浸潤性MPUC預后要明顯差于單純尿路上皮癌，一組40例經尿道切除的非肌層浸潤性膀胱癌的病例，平均隨訪37個月，其中16例死亡。多因素分析顯示微乳頭分化及淋巴血管侵犯與預后相關，其中淋巴血管侵犯與淋巴結侵犯、微乳頭分化及死亡率升高有關〔11〕。MPUC對膀胱灌注治療效果不佳，有研究報道BCG治療僅適用于微乳頭成分極少的患者〔12〕。某些T1期MPUC可能對BCG治療有反應，需要進一步分子生物學研究確定哪些亞類患者適合保留膀胱〔13〕。大部分非肌層浸潤性MPUC最終要出現進展甚至轉移并接受根治性膀胱全切，而且大部分對輔助化療不敏感，因此即使非肌層浸潤性腫瘤也應該盡早行根治性全切〔14〕。但也有研究認為，非肌層浸潤性MPUC行保留膀胱的手術與早期全膀胱切除效果相似〔15〕。由于這些回顧性研究病例數較少而且均未考慮MPUC成分的實際比例，而微乳頭成分所占比例與預后相關，以上因素導致了研究結論存在矛盾之處。

根治性全膀胱切除術是MPUC的主要治療方法，研究認為當MPUC臨床分期和病理分期與單純尿路上皮癌相同時，全膀胱切除術兩者預后相似〔16〕。但是單純全膀胱切除對于某些高危MPUC可能存在治療不足的情況，理論上化療對MPUC尤其是深肌層浸潤和淋巴結轉移患者有益。一組82例肌層浸潤性MPUC，所有患者接受根治性全切（93％）或者膀胱部分切除（7％），其中29例患者術前應用新輔助化療，結果顯示45％的患者對新輔助化療完全反應，術后病理分期下降為pT0，因此認為肌層浸潤性MPUC應該考慮行新輔助化療〔17〕。另外一組38例全膀胱切除術后平均隨訪17個月，其中32例術后病理發現淋巴結轉移，接受鉑類為基礎的化療后5年總生存率為40％〔18〕。由于文獻報道的各組樣本量較少而且缺乏統一治療的方案，最佳治療方案需要更大樣本來證實。多數膀胱MPUC預后不良，而且具有容易發生轉移的特點，因此術后應長期密切隨訪。

作者：;孔東波;江波濤;李剛