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1臨床資料

患者，男，46歲，發(fā)熱11d(最高38．5℃)，伴畏寒、胸悶、氣促，自行口服阿莫西林膠囊及奧司他韋片(具體劑量不詳)，效果不佳，仍間斷發(fā)熱伴胸悶氣喘不適，2020年1月31日門(mén)診CT見(jiàn)雙肺散在多發(fā)斑片狀、磨玻璃樣及馬賽克樣高密度影，考慮雙側(cè)感染，間質(zhì)性肺炎。同日收入我院。患者既往無(wú)煙酒史，無(wú)基礎(chǔ)肝病史，無(wú)合并其他疾病和藥物過(guò)敏史;家屬因疑似病毒肺炎(COVID-19)已住院治療。入院體檢:T38．8℃，P110次/min，R23次/min，BP128/75mmHg，血氧飽和度(SaO2)96%;雙肺呼吸音粗，可聞及干啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查:降鈣素原(PCT)0．52ng•ml－1，AT247U•－1，AST243U•－1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶234U•－1，Alb40．6g•－1;超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)24．03mg•－1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0．22×109•－1。2月2日SaO294%，2月3日復(fù)查胸部CT示:感染范圍有所增加;2月9日，病毒靶基因檢測(cè)陽(yáng)性(+)，病毒靶基因ORF1ab檢測(cè)陽(yáng)性(+)，確診為COVID-19(普通型);肺部感染;肝功能不全?；颊呷朐汉蠼o予抗菌、抗病毒及對(duì)癥支持治療，所用抗病毒藥物包括磷酸奧司他韋顆粒75mg，po，bid(1月31日～2月16日)，帕拉米韋氯化鈉注射液0．3g，ivd，qd(1月31日～2月4日);抗菌藥物:鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0．4g，ivd，qd(1月31日～2月20日)，注射用哌拉西林/他唑巴坦鈉2．5g，ivd，bid(1月31日～2月16日)。同時(shí)給予維生素E、維生素C、胸腺法新及靜脈用丙種球蛋白等營(yíng)養(yǎng)支持治療。由于患者入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶較高，2月2～20日加用異甘草酸鎂降酶保肝。經(jīng)積極治療，患者情況逐步好轉(zhuǎn)，2月4日開(kāi)始不再發(fā)熱，2月7日SaO2升高至97%，2月11日胸部CT示:雙肺感染有所吸收，2月16日淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)回升至0．8×109•－1。患者無(wú)胸悶，仍有輕微干咳;AT31U•－1，AST18U•－1，除白蛋白35．9g•－1仍偏低以外，其余肝功能指標(biāo)基本正常。2月16日，因此前使用的抗病毒藥物均已停藥，給予患者鹽酸阿比多爾片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)38620012)0．2g，po，tid抗病毒治療，聯(lián)合莫西沙星注射液0．4g，ivd，qd抗感染。2月24日患者連續(xù)兩次(間隔48h以上)核酸檢測(cè)陰性。2月26日胸部CT示:炎癥減輕，呈吸收期改變;SaO299%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0．8×109•－1。2月27日肝功能檢查:AT202U•－1，AST169U•－1;2月28日復(fù)查，AT244U•－1，AST140U•－1。2月29日停用鹽酸阿比多爾片，再次給予異甘草酸鎂和甘草酸二銨腸溶膠囊護(hù)肝降酶治療。3月1日，患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0．88×109•－1，轉(zhuǎn)氨酶下降。3月3日，患者基本不咳嗽，胸部CT示病灶吸收明顯，密度減淡。3月8日AT90U•－1，AST40U•－1。3月10日患者出院。

2討論

2．1患者第1次肝損傷討論

患者無(wú)基礎(chǔ)肝病史，入院前曾自行口服阿莫西林及奧司他韋，入院時(shí)體檢肝功能即存在損害，入院后患者繼續(xù)用奧司他韋，但經(jīng)護(hù)肝治療，繼續(xù)用奧司他韋的同時(shí)患者轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，2月16日奧司他韋停藥時(shí)轉(zhuǎn)氨酶已降至正常。奧司他韋說(shuō)明書(shū)有流感患者使用后轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，而阿莫西林則無(wú)此不良反應(yīng);但入院后奧司他韋繼續(xù)用藥伴隨轉(zhuǎn)氨酶降低，肝功能好轉(zhuǎn)，故此次院前用藥致肝損傷不存在時(shí)間上的因果關(guān)系，基本可排除關(guān)聯(lián)性。根據(jù)RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RU-CA)［1］，對(duì)阿莫西林和奧司他韋進(jìn)行RUCA量表評(píng)分分別為2分和1分(1～2分為不太可能);因?yàn)镃OVID-19是一種新型疾病，RUCA評(píng)分量表第5項(xiàng)除外其他肝損傷原因中并沒(méi)有將之列為排除疾病，評(píng)分時(shí)未對(duì)該項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，記為0分。病毒受體為人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)。肺泡2型細(xì)胞高表達(dá)ACE2。同時(shí)研究表明，ACE2在膽管上皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，在肝細(xì)胞中ACE2亦有表達(dá)，但平均表達(dá)水平要比膽管上皮細(xì)胞低20倍［2～4］。本例患者1月31日入院時(shí)肝功能檢查值偏高，反映肝細(xì)胞和膽管損傷的標(biāo)記物均在正常上限的3～5倍?；颊?月31日入院時(shí)Alb40．6g•－1正常，后逐漸降低，2月8日Alb降至27．8g•－1為最低點(diǎn)，此后逐漸升高，3月4日恢復(fù)正常為40．2g•－1。Alb只能在肝臟合成，可反映肝功能水平;同時(shí)其半衰期為15～19d，其降低值常出現(xiàn)在肝損傷后1周。本例患者Alb最低值的出現(xiàn)時(shí)間與肝損傷病程和Alb半衰期是相吻合的。多篇文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19患者普遍存在肝損傷，發(fā)生率為14．8%～53%［2～6］。孫大偉等［3］總結(jié)COVID-19相關(guān)肝損傷的原因主要有:藥物損傷學(xué)說(shuō)。全身炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō):嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)伴肝損傷患者的炎癥因子(白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α及內(nèi)毒素等)水平較肝功能正常患者明顯增高，推斷全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是SARS患者發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素。病毒直接損傷學(xué)說(shuō):關(guān)貴文等［4］的研究顯示，病毒的細(xì)胞受體ACE2僅在膽管上皮細(xì)胞表達(dá)，在肝細(xì)胞中表達(dá)極低。Chai等［7］對(duì)肝移植過(guò)程中正常人體供肝組織標(biāo)本的研究結(jié)果顯示，病毒可導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞功能損傷。缺血再灌注損傷學(xué)說(shuō):胡利琳等［5］分析COVID-19患者繼發(fā)ARDS、SIRS以及ODS等并發(fā)癥，引起缺血、休克，使肝臟發(fā)生缺血再灌注損傷。本例患者為COVID-19普通型，限于條件未檢測(cè)上述有關(guān)炎癥指標(biāo)，因此尚不清楚患者第1次肝損傷是否與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)?；颊叩?次肝損傷時(shí)反映膽管損傷的幾個(gè)指標(biāo)均在正常上限3倍以上;但同時(shí)反映肝細(xì)胞損傷的幾個(gè)指標(biāo)也有升高。且患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。綜合文獻(xiàn)分析與本例患者的病程與用藥情況，考慮患者第1次肝損傷主要為疾病本身所致，基本可排除藥物因素。

2．2患者第2次肝功能損害討論

2月16日患者開(kāi)始服用鹽酸阿比多爾片，用藥11d后肝生化指標(biāo)升高至正常值3倍以上，2月29日停藥，停藥8d后轉(zhuǎn)氨酶有明顯降低。根據(jù)藥物性肝損傷診治指南［8］，采用RUCA量表［1］對(duì)阿比多爾與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)分為9分;判斷藥物性肝損傷極有可能與鹽酸阿比多爾有關(guān)。同時(shí)計(jì)算R值=8．36，標(biāo)明該患者肝損傷為肝細(xì)胞損傷型(AT≥3U，且R≥5)。藥物性肝損傷(DII)一般出現(xiàn)在用藥5～90d，若停藥后8d內(nèi)肝生化指標(biāo)下降超過(guò)50%則高度提示。本例患者服用鹽酸阿比多爾片11d后檢測(cè)肝生化指標(biāo)異常，停藥8d后相關(guān)指標(biāo)下降超過(guò)60%;鹽酸阿比多爾片說(shuō)明書(shū)記載致轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)。停藥后未再次使用鹽酸阿比多爾激發(fā)?；颊吆喜⑹褂玫目赡苤赂?a href="http://www.gaoruijun.cn/yixuezazhi/zgdxbldq/750467.html" target="_blank">損傷的其他藥物，如帕拉米韋、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦等，但上述藥物的使用過(guò)程都伴隨著第一次肝功能的好轉(zhuǎn)，且除莫西沙星外其他藥物均在2月16日之前停用。采用RUCA量表［1］對(duì)帕拉米韋、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦進(jìn)行評(píng)分，均為5分;提示可能有關(guān)。此外，疾病本身雖也可能造成肝損傷，但患者發(fā)生第2次肝損傷時(shí)病情已好轉(zhuǎn)，處于恢復(fù)期，之后也未進(jìn)展，基本可排除疾病本身原因。綜上所述，患者第2次出現(xiàn)肝損傷很可能為鹽酸阿比多爾片所致，但尚不能排除帕拉米韋、莫西沙星和哌拉西林/他唑巴坦的可能。鹽酸阿比多爾片為抗病毒藥，主要用于預(yù)防和治療流行性感冒，通過(guò)抑制病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒復(fù)制，同時(shí)還有干擾素誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)作用。在此次COVID-19疫情初期，多版專(zhuān)家指南均推薦使用該藥，所以該藥使用較為多見(jiàn)。鹽酸阿比多爾片不良反應(yīng)發(fā)生率約6．2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。阿比多爾主要經(jīng)肝代謝，CYP3A4為主要代謝活性酶［9］。有文獻(xiàn)對(duì)比洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾治療COVID-19的療效和安全性，4組患者中阿比多爾組肝功能異常發(fā)生率為11．1%［10］。但檢索文獻(xiàn)未見(jiàn)阿比多爾致肝損傷機(jī)制的分析，有待進(jìn)一步研究。

2．3小結(jié)

本例患者病程中2次出現(xiàn)肝損傷，分析第1次主要為疾病本身所致，但限于條件，尚不清楚是由于炎癥反應(yīng)還是病毒直接損傷所致，亦或兩者均有;第2次則很可能主要為藥物所致。第1次肝損害發(fā)生在疾病初期，分析與所用藥物相關(guān)性不大;第2次肝損傷是在初次肝損傷經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)已基本正常之后發(fā)生，患者COVID-19病情好轉(zhuǎn)處于穩(wěn)定吸收期，各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)也基本正常，之后也未出現(xiàn)反復(fù)，分析此次肝損傷與疾病本身關(guān)系不大，主要由鹽酸阿比多爾所致，但不能排除合并用藥的可能。2次肝損傷時(shí)間間隔約30d，表現(xiàn)都比較明確而且典型。此前有COVID-19患者肝損傷的報(bào)道與分析［6，11］，但同一病例前后兩次出現(xiàn)肝損傷且分別由疾病本身和藥物所致，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。COVID-19相關(guān)肝損傷比較普遍，發(fā)生機(jī)制既與疾病本身相關(guān)，也與所用藥物多具有肝毒性有關(guān)，因此臨床應(yīng)特別關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道肝損傷與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，男性患者、危重癥患者、肝臟CT低密度值和肝損傷藥物均是危險(xiǎn)因素［9］。因此，對(duì)重癥患者，盡量少用、不合并使用有肝損傷的藥物，必須使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝功能。

作者:余國(guó)慶 劉敏 單位:鄂州市中心醫(yī)院